Orale metformine voor de behandeling van ABCA4-retinopathie
Achtergrond:
ABCA4-retinopathie is een genetische ziekte waarbij het ABCA4-eiwit afwezig of defect is. Het kan ervoor zorgen dat afvalstoffen zich ophopen in het oog en dat cellen kunnen afsterven. De celdood kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen. Onderzoekers willen zien of een oraal medicijn genaamd metformine kan helpen.
Doelstelling:
Om te zien of metformine veilig is en mogelijk helpt om de snelheid van ABCA4-retinopathie te vertragen.
Geschiktheid:
Mensen van 12 jaar en ouder die ABCA4-retinopathie hebben en problemen hebben met hun gezichtsvermogen.
Ontwerp:
Deelnemers worden volgens een apart protocol gescreend.
Deelnemers hebben een medische en familiegeschiedenis. Ze vullen een vragenlijst in over hun visie en dagelijkse bezigheden. Ze zullen een lichamelijk onderzoek ondergaan. Er kan bloed worden afgenomen via een naald in de arm.
De deelnemers krijgen een oogonderzoek. Hun pupillen kunnen worden verwijd met oogdruppels. Hun netvlies kan worden gefotografeerd.
Deelnemers zullen een visuele veldtest ondergaan. Ze gaan voor een grote koepel zitten en drukken op een knop als ze een licht in de koepel zien.
Deelnemers zullen een electroretinogram hebben. Het onderzoekt de functie van het netvlies. Ze blijven 30 minuten in het donker zitten. Daarna worden hun ogen verdoofd met oogdruppels. Ze zullen contactlenzen dragen die signalen van het netvlies kunnen waarnemen. Ze zullen knipperende lichten bekijken.
Deelnemers zullen optische coherentietomografie ondergaan. Deze niet-invasieve procedure maakt foto's van het netvlies.
Deelnemers zullen fundus autofluorescentie hebben. Er zal een helder blauw licht in hun ogen worden geschenen.
Deelnemers zullen gedurende 24 maanden metformine via de mond innemen.
De deelnemers zullen om de 6 maanden op studiebezoek gaan. Deelname duurt minimaal 36 maanden....
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Studiebeschrijving:
ABCA4-retinopathie is een autosomaal recessieve progressieve retinadystrofie die leidt tot retinaal pigmentepitheel (RPE) en fotoreceptordegeneratie, met als gevolg centraal visueel verlies. Een behandeling die de ophoping van lipofuscine vermindert of de klaring van lipofuscine in de RPE verbetert, zou mogelijk de degeneratie die met deze ziekte gepaard gaat, kunnen vertragen. Metforminehydrochloride is een goed gekarakteriseerd, algemeen voorgeschreven oraal antidiabetisch medicijn dat werkt door de gluconeogenese in de lever te onderdrukken en de perifere insulinegevoeligheid te verhogen. Een bijkomend effect van metformine is het verhogen van macroautofagie via het zoogdierdoel van rapamycinecomplex (1mTORC1)/AMP-geactiveerde kinase (AMPK)-route; stimulatie van deze route zou naar verwachting de RPE in staat stellen om efficiënter met lipofuscine om te gaan. Dit suggereert een verband tussen het gebruik van metformine en het vertragen van degeneratie van het netvlies. Het doel van deze studie is om de veiligheid en potentiële werkzaamheid van orale metformine te onderzoeken bij het vertragen van de veranderingssnelheid van fotoreceptordegeneratie bij ABCA4-retinopathie.
Doelstellingen:
Het doel van deze studie is om de veiligheid en potentiële werkzaamheid van orale metformine te onderzoeken bij het vertragen van de veranderingssnelheid van fotoreceptordegeneratie bij ABCA4-retinopathie.
Eindpunten:
Primair eindpunt: het verschil in groeisnelheid van vierkantswortel getransformeerd gebied van EZ-bandverlies (vierkantswortel AreaEZloss) tussen de fase vóór de behandeling en de metforminebehandelingsfase van 24 maanden.
Secundaire eindpunten: Percentage deelnemers met een 30% afname in groeisnelheid van vierkantswortel AreaEZloss tijdens de behandelfase in vergelijking met de pre-behandelingsfase, veranderingen vanaf baseline tot maand 24 in BCVA totaal aantal gelezen letters, perimetrie en metingen van fundusfotografie in kleur en de verandering in snelheid van atrofievergroting tussen de voorbehandeling en de metforminebehandelingsfase van 24 maanden.
Studiepopulatie:
De beoogde inschrijving is 34 metformine behandelde deelnemers geëvalueerd voor het primaire eindpunt. Er zullen maximaal 38 deelnemers worden aangeworven om dit doel te bereiken. NEI-deelnemers zullen voornamelijk worden gerekruteerd uit de populatie van deelnemers met de ziekte van Stargardt die momenteel zijn ingeschreven in de NEI ABCA4 Natural History-studie, 12-EI-0203, hoewel deelnemers van buiten deze studie in overweging worden genomen als ze voldoende ondersteunende gegevens hebben die voldoen aan de inclusiecriteria (bijv. Punt 4: Inclusiecriteria). Patiënten buiten het oorspronkelijke 12-EI-0203-cohort die gedurende ten minste 2 jaar zijn gevolgd en die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, zullen worden overwogen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) of de hoofdonderzoeker.
Fase:
Fase I/II
Beschrijving van sites/faciliteiten die deelnemers inschrijven:
Deelnemers zullen worden gezien in het NIH Clinical Center (CC) en het Kellogg Eye Center van de Universiteit van Michigan.
Beschrijving van de studie-interventie:
Dit is een prospectief, open-label onderzoek in meerdere centra, fase I/II, om metformine te evalueren als een mogelijke behandeling om de snelheid van fotoreceptordegeneratie bij ABCA4-retinopathie te verminderen. Na het vaststellen van een baseline krijgen de deelnemers een orale startdosis van 500 mg metformine per dag, oplopend tot de maximaal getolereerde dosis, tot 2000 mg/dag, gedurende vier weken. Deelnemers krijgen in totaal 24 maanden (behandelingsfase) een onderzoeksproduct (IP). Deelnemers zullen voor de veiligheid nog 12 maanden na ontvangst van de laatste dosis IP worden gevolgd met bezoeken om de zes maanden.
Studieduur:
60 maanden
Deelnemer Duur:
36 maanden
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109-0624
- University of Michigan
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
Om in aanmerking te komen, moet, indien van toepassing, aan de volgende opnamecriteria worden voldaan.
- Deelnemer moet minimaal 12 jaar oud zijn.
- Deelnemer (of wettelijke voogd) moet het geïnformeerde toestemmingsdocument van het protocol begrijpen en ondertekenen.
- De deelnemer moet ten minste één duidelijke mutatie in ABCA4 hebben en een typische klinische presentatie van de ziekte van Stargardt.
De deelnemer moet over ten minste twee jaar aan natuurhistorische gegevens beschikken met een groeisnelheid van vierkantswortel (Area(EZloss)) > 0,025 mm/jaar op basis van berekening van ten minste vier gegevenspunten.
De vier datapunten moeten ten minste zes maanden uit elkaar liggen en het meest recente datapunt moet ten minste 4,5 maand en niet meer dan 16 maanden voorafgaand aan het basisbezoek liggen.
- De deelnemer moet ermee instemmen zich tijdens de duur van de studie aan levensstijloverwegingen te houden.
- Elke vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve urine-zwangerschapstest hebben bij de screening en bereid zijn om tijdens het onderzoek urine-zwangerschapstests te ondergaan.
Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers of hun partners moeten een chirurgische sterilisatie (vasectomie, hysterectomie of afbinden van de eileiders) hebben ondergaan (of een partner hebben die deze heeft ondergaan), zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap of moeten ermee instemmen ten minste één aanvaardbare methode toe te passen van anticonceptie in de loop van het onderzoek en gedurende ten minste één week na stopzetting van IP voor vrouwelijke deelnemers of gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van IP voor mannelijke deelnemers of hun partnets. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:
- hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepil, ingespoten hormonen, huidpleister of vaginale ring),
- spiraaltje,
- barrièremethoden (diafragma, condoom) met zaaddodend middel.
Metformine wordt, net als insuline, door de FDA beschouwd als een klasse B-geneesmiddel (reproductiestudies bij dieren hebben geen risico voor de foetus aangetoond en er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen) en wordt vaak voorgeschreven voor zwangerschapsdiabetes. Eén meta-analyse toonde aan dat de resultaten met metformine iets beter waren dan die van insuline. Desalniettemin zullen we uit voorzorg vrouwelijke, maar niet mannelijke, deelnemers aan deze studie vragen om deze vormen van anticonceptie te gebruiken.
UITSLUITINGSCRITERIA:
Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
- Deelnemer ontvangt actief onderzoeks-IP in een ander onderzoeksonderzoek.
- Deelnemer heeft een aandoening die deelname aan het onderzoek verhindert (bijv. onstabiele medische status inclusief bloeddruk en glykemische controle) door het vermogen van de deelnemer om deel te nemen aan de vereiste protocolevaluatie en testen en/of om te voldoen aan studiebezoeken.
- Elke vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens het onderzoek.
- De retinadegeneratie van de deelnemer is verder gevorderd dan een punt waarop betrouwbare meting van de integriteit van het IS-OS op OCT niet mogelijk is.
- Deelnemer heeft definitieve mutaties in RDS/periferine (PRPH2), PROM1 en/of ELOV4
- Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van chronische nierinsufficiëntie zoals gemeten in het panel voor acute zorg (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)
- De deelnemer gebruikt medicatie die een negatieve invloed kan hebben op metformine (bijv. cimetidine, furosemide, nifedipine) en kan niet overschakelen op een alternatieve medicatie.
- Deelnemer gebruikt momenteel metformine.
- Deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor metformine.
- Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van chronische lactaatacidose, waaronder diabetische ketoacidose, met of zonder coma.
- Deelnemer heeft diabetes mellitus type 1.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Metformine
Orale toediening van metformine
|
Metformine wordt commercieel geproduceerd in onmiddellijke en verlengde afgifte.
Deelnemers ontvangen bij aanvang van het onderzoek een formulering met onmiddellijke afgifte van metformine van 500 mg per dag.
Deze dosis wordt wekelijks verhoogd in stappen van 500 mg om een doel van maximaal 2000 mg per dag te bereiken.
Zodra deelnemers >=17 jaar 2000 mg metformine met onmiddellijke afgifte bereiken, schakelen ze over op een formulering met verlengde afgifte (1000 mg tweemaal daags via de mond).
Deelnemers >= 17 jaar die geen 2000 mg kunnen verdragen, mogen hun dagelijkse dosis verlagen tot een minimum van 1000 mg/dag.
Omdat verlengde afgifte van metformine niet door de FDA is goedgekeurd voor kinderen onder de 17 jaar, blijven deelnemers onder de 17 op de formulering met onmiddellijke afgifte.
Voor deze deelnemers die de standaardformulering blijven gebruiken, zal de maximaal getolereerde dosis tussen 1000 mg en 2000 mg/dag worden gegeven.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het verschil in groeisnelheid van vierkantswortel getransformeerd gebied van EZ-bandverlies (vAreaEZloss)
Tijdsspanne: Voorbehandeling, baseline, maand 24
|
Het verschil in groeisnelheid van vAreaEZloss, uit OCT, tussen de voorbehandelingsfase en de behandelingsfase.
|
Voorbehandeling, baseline, maand 24
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aandeel deelnemers met 30% groeivertraging van vAreaEZloss
Tijdsspanne: Voorbehandeling, baseline, maand 24
|
Percentage deelnemers met 30% vermindering van de groeisnelheid van vAreaEZloss, van OCT, tijdens de behandelingsfase in vergelijking met de voorbehandelingsfase.
|
Voorbehandeling, baseline, maand 24
|
|
Aantal en ernst van bijwerkingen
Tijdsspanne: doorlopend gedurende de studie
|
Het aantal en de ernst van systemische en oculaire toxiciteiten, bijwerkingen en infecties naar ernst, type en beoordeelde relatie met het IP gedurende de onderzoeksperiode.
|
doorlopend gedurende de studie
|
|
Veranderingen in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA)
Tijdsspanne: Basislijn, maand 24
|
De verandering in het totale aantal BCVA-letters vanaf baseline tot maand 24.
|
Basislijn, maand 24
|
|
Verandering in snelheid van gebied van atrofievergroting
Tijdsspanne: Voorbehandeling, baseline, maand 24
|
Het verschil in snelheid van metingen van het gebied van atrofie van FAF tussen de voorbehandelingsfase en de behandelingsfase.
|
Voorbehandeling, baseline, maand 24
|
|
Verandering in metingen van perimetrie en kleurfundusfotografie
Tijdsspanne: Basislijn, maand 24
|
De verandering in perimetrie- en kleurfundusfotografie vanaf baseline tot maand 24.
|
Basislijn, maand 24
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Brian P Brooks, M.D., National Eye Institute (NEI)
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 200163
- 20-EI-0163
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .