Metformine orale pour le traitement de la rétinopathie ABCA4
Arrière plan:
La rétinopathie ABCA4 est une maladie génétique dans laquelle la protéine ABCA4 est absente ou défectueuse. Cela peut entraîner l'accumulation de déchets dans l'œil et entraîner la mort des cellules. La mort cellulaire peut entraîner une perte de vision. Les chercheurs veulent voir si un médicament oral appelé metformine peut aider.
Objectif:
Pour voir si la metformine est sans danger et contribue éventuellement à ralentir le taux de rétinopathie ABCA4.
Admissibilité:
Les personnes âgées de 12 ans et plus qui ont une rétinopathie ABCA4 et qui ont des problèmes de vision.
Concevoir:
Les participants seront sélectionnés selon un protocole distinct.
Les participants auront des antécédents médicaux et familiaux. Ils rempliront un questionnaire sur leur vision et leurs activités quotidiennes. Ils subiront un examen physique. Ils peuvent avoir du sang prélevé à travers une aiguille dans le bras.
Les participants subiront un examen de la vue. Leurs pupilles peuvent être dilatées avec des gouttes pour les yeux. Leur rétine peut être photographiée.
Les participants auront un test de champ visuel. Ils s'assiéront devant un grand dôme et appuieront sur un bouton lorsqu'ils verront une lumière à l'intérieur du dôme.
Les participants auront un électrorétinogramme. Il examine la fonction de la rétine. Ils resteront assis dans le noir pendant 30 minutes. Ensuite, leurs yeux seront engourdis avec des gouttes pour les yeux. Ils porteront des lentilles de contact capables de détecter les signaux provenant des rétines. Ils surveilleront les lumières clignotantes.
Les participants auront une tomographie par cohérence optique. Cette procédure non invasive fait des images de la rétine.
Les participants auront une autofluorescence du fond d'œil. Une lumière bleue brillante sera projetée dans leurs yeux.
Les participants prendront de la metformine par voie orale pendant 24 mois.
Les participants auront des visites d'étude tous les 6 mois. La participation durera au moins 36 mois....
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Descriptif de l'étude :
La rétinopathie ABCA4 est une dystrophie rétinienne progressive autosomique récessive qui entraîne une dégénérescence de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et des photorécepteurs, entraînant une perte de vision centrale. Un traitement qui réduit le taux d'accumulation de lipofuscine ou améliore la clairance de la lipofuscine dans l'EPR pourrait potentiellement ralentir la dégénérescence associée à cette maladie. Le chlorhydrate de metformine est un médicament antidiabétique oral bien caractérisé et couramment prescrit qui agit en supprimant la gluconéogenèse hépatique et en augmentant la sensibilité périphérique à l'insuline. Un effet supplémentaire de la metformine est d'augmenter la macroautophagie via la voie Mammalian target of rapamycin complex (1mTORC1)/AMP-activated Kinase (AMPK) ; la stimulation de cette voie devrait permettre au RPE de gérer plus efficacement la lipofuscine. Cela suggère une association entre l'utilisation de la metformine et le ralentissement de la dégénérescence rétinienne. L'objectif de cette étude est d'étudier l'innocuité et l'efficacité potentielle de la metformine orale pour ralentir le taux de changement de la dégénérescence des photorécepteurs dans la rétinopathie ABCA4.
Objectifs:
L'objectif de cette étude est d'étudier l'innocuité et l'efficacité potentielle de la metformine orale pour ralentir le taux de changement de la dégénérescence des photorécepteurs dans la rétinopathie ABCA4.
Points de terminaison :
Critère d'évaluation principal : la différence de taux de croissance de la zone transformée en racine carrée de la perte de la bande EZ (zone en racine carrée EZloss) entre la phase de prétraitement et la phase de traitement à la metformine de 24 mois.
Critères d'évaluation secondaires : proportion de participants présentant une réduction de 30 % du taux de croissance de la perte d'AreaEZloss en racine carrée pendant la phase de traitement par rapport à la phase de prétraitement, changements entre le départ et le mois 24 dans le nombre total de lettres lues par BCVA, la périmétrie et les mesures de photographie du fond d'œil en couleur et le changement du taux d'élargissement de la zone d'atrophie entre la phase de prétraitement et la phase de traitement à la metformine de 24 mois.
Population étudiée :
Le recrutement ciblé est de 34 participants traités à la metformine évalués pour le critère d'évaluation principal. Jusqu'à 38 participants seront recrutés afin d'atteindre cet objectif. Les participants NEI seront principalement recrutés parmi la population de participants atteints de la maladie de Stargardt actuellement inscrits à l'étude NEI ABCA4 Natural History, 12-EI-0203, bien que les participants extérieurs à cette étude soient pris en compte s'ils disposent de suffisamment de données à l'appui qui répondent aux critères d'inclusion. (par exemple. Point 4 : Critères d'inclusion). Les patients en dehors de la cohorte 12-EI-0203 d'origine qui ont été suivis pendant au moins 2 ans et qui ont satisfait aux critères d'éligibilité seront considérés à la discrétion du chercheur principal (PI) ou du chercheur associé principal.
Phase:
Phase I/II
Description des sites/installations inscrivant les participants :
Les participants seront vus au NIH Clinical Center (CC) et au Kellogg Eye Center de l'Université du Michigan.
Description de l'intervention de l'étude :
Il s'agit d'une étude multicentrique, prospective et ouverte de phase I/II visant à évaluer la metformine en tant que traitement potentiel pour réduire le taux de dégénérescence des photorécepteurs dans la rétinopathie ABCA4. Après avoir établi une ligne de base, les participants recevront une dose orale initiale de 500 mg de metformine par jour, augmentant jusqu'à la dose maximale tolérée, jusqu'à 2 000 mg/jour, sur quatre semaines. Les participants recevront un produit expérimental (IP) pendant un total de 24 mois (phase de traitement). Les participants seront suivis pour la sécurité pendant encore 12 mois après avoir reçu la dernière dose d'IP avec des visites tous les six mois.
Durée de l'étude :
60 mois
Durée des participants :
36 mois
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-0624
- University of Michigan
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Pour être éligible, les critères d'inclusion suivants doivent être remplis, le cas échéant.
- Le participant doit être âgé d'au moins 12 ans.
- Le participant (ou son tuteur légal) doit comprendre et signer le document de consentement éclairé du protocole.
- Le participant doit avoir au moins une mutation définie dans ABCA4 et une présentation clinique typique de la maladie de Stargardt.
Le participant doit avoir au moins deux ans de données d'histoire naturelle avec un taux de croissance de la racine carrée (Zone (EZloss))> 0,025 mm / an basé sur un calcul à partir d'au moins quatre points de données.
Les quatre points de données doivent être espacés d'au moins six mois et le point de données le plus récent doit dater d'au moins 4,5 mois et pas plus de 16 mois avant la visite de référence.
- Le participant doit accepter de respecter les considérations relatives au mode de vie pendant toute la durée de l'étude.
- Toute participante en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire négatif lors de la sélection et être disposée à subir des tests de grossesse urinaires tout au long de l'étude.
La participante en âge de procréer et les participants masculins ou leurs partenaires doivent avoir (ou avoir un partenaire qui a) subi une stérilisation chirurgicale (vasectomie, hystérectomie ou ligature des trompes), être complètement abstinents de rapports sexuels ou doivent accepter de pratiquer au moins une méthode acceptable de contraception tout au long de l'étude et pendant au moins une semaine après l'arrêt de l'IP pour les participantes ou pendant au moins 3 mois après l'arrêt de l'IP pour les participants masculins ou leurs partenaires. Les méthodes de contraception acceptables comprennent :
- contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, hormones injectées, patch dermique ou anneau vaginal),
- dispositif intra-utérin,
- méthodes barrières (diaphragme, préservatif) avec spermicide.
La metformine, comme l'insuline, est considérée comme un médicament de classe B par la FDA (les études sur la reproduction animale n'ont pas réussi à démontrer un risque pour le fœtus et il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes) et est fréquemment prescrite pour le diabète gestationnel. Une méta-analyse a montré que les résultats avec la metformine étaient légèrement supérieurs à ceux de l'insuline. Néanmoins, par prudence, nous demanderons aux participants féminins, mais non masculins, à cet essai d'utiliser ces formes de contraception.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :
- Le participant reçoit activement la propriété intellectuelle de l'étude dans une autre étude expérimentale.
- Le participant a une condition qui empêcherait la participation à l'étude (par exemple, un état médical instable, y compris la pression artérielle et le contrôle glycémique) en interférant avec la capacité du participant à s'engager dans l'évaluation et les tests de protocole requis et/ou à se conformer aux visites d'étude.
- Toute participante en âge de procréer qui est enceinte, qui allaite ou qui envisage de devenir enceinte pendant l'étude.
- La dégénérescence rétinienne du participant a dépassé un point où une mesure fiable de l'intégrité de l'IS-OS sur OCT n'est pas possible.
- Le participant a des mutations définitives dans RDS/périphérine (PRPH2), PROM1 et/ou ELOV4
- Le participant a des antécédents d'insuffisance rénale chronique telle que mesurée dans le panel de soins aigus (taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR)
- Le participant prend un médicament qui pourrait interagir négativement avec la metformine (par exemple, la cimétidine, le furosémide, la nifédipine) et ne peut pas passer à un autre médicament.
- Le participant prend actuellement de la metformine.
- Le participant a une hypersensibilité connue à la metformine.
- Le participant a des antécédents d'acidose lactique chronique, y compris d'acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
- Le participant est atteint de diabète sucré de type 1.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Metformine
Administration orale de metformine
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La metformine est produite commercialement en version immédiate et prolongée.
Les participants recevront une formulation à libération immédiate de metformine de 500 mg par jour à l'entrée dans l'étude.
Cette dose sera augmentée chaque semaine par paliers de 500 mg pour atteindre un objectif de 2 000 mg par jour maximum.
Une fois que les participants> = 17 ans atteignent 2000 mg de metformine à libération immédiate, ils passeront à une formulation à libération prolongée (1000 mg deux fois par jour par voie orale).
Les participants >= 17 ans qui ne tolèrent pas 2 000 mg seront autorisés à réduire leur dose quotidienne à un minimum de 1 000 mg/jour.
Comme la metformine à libération prolongée n'est pas approuvée par la FDA pour les enfants de moins de 17 ans, les participants de moins de 17 ans continueront de prendre la formulation à libération immédiate.
Pour ces participants qui restent sous formulation standard, la dose maximale tolérée entre 1000 mg et 2000 mg/jour sera administrée.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La différence de taux de croissance de la surface transformée en racine carrée de la perte de bande EZ (vAreaEZloss)
Délai: Prétraitement, ligne de base, mois 24
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La différence de taux de croissance de vAreaEZloss, à partir de l'OCT, entre la phase de prétraitement et la phase de traitement.
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Prétraitement, ligne de base, mois 24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de participants avec une réduction de 30 % du taux de croissance de vAreaEZloss
Délai: Prétraitement, ligne de base, mois 24
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Proportion de participants avec une réduction de 30 % du taux de croissance de vAreaEZloss, à partir de l'OCT, pendant la phase de traitement par rapport à la phase de prétraitement.
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Prétraitement, ligne de base, mois 24
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Nombre et gravité des événements indésirables
Délai: en cours tout au long de l'étude
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Le nombre et la gravité des toxicités systémiques et oculaires, des événements indésirables et des infections par gravité, type et lien évalué avec l'IP tout au long de la période d'étude.
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en cours tout au long de l'étude
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Modifications de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC)
Délai: Base de référence, mois 24
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La variation du nombre total de lettres BCVA lues de la ligne de base au mois 24.
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Base de référence, mois 24
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Modification du taux d'élargissement de la zone d'atrophie
Délai: Prétraitement, ligne de base, mois 24
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La différence de taux de mesure de la région d'atrophie à partir du FAF entre la phase de prétraitement et la phase de traitement.
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Prétraitement, ligne de base, mois 24
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Modification des mesures de périmétrie et de photographie du fond d'œil en couleur
Délai: Base de référence, mois 24
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Le changement de la périmétrie et de la photographie couleur du fond d'œil de la ligne de base au mois 24.
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Base de référence, mois 24
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Brian P Brooks, M.D., National Eye Institute (NEI)
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies génétiques, innées
- Maladies oculaires
- Maladies oculaires, héréditaires
- Maladies rétiniennes
- Dégénérescence maculaire
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Maladie de Stargardt
- Dégénérescence rétinienne
- Dystrophies rétiniennes
- Produits chimiques organiques
- Biguanides
- Guanidines
- Amidines
- Metformine
Autres numéros d'identification d'étude
- 200163
- 20-EI-0163
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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