Oral metformin for behandling av ABCA4 retinopati
Bakgrunn:
ABCA4-retinopati er en genetisk sykdom der ABCA4-proteinet er fraværende eller defekt. Det kan føre til at avfallsmateriale samles i øyet og kan føre til at celler dør. Celledøden kan føre til synstap. Forskere vil se om et oralt legemiddel kalt metformin kan hjelpe.
Objektiv:
For å se om metformin er trygt og muligens bidrar til å redusere hastigheten på ABCA4-retinopati.
Kvalifisering:
Personer i alderen 12 år og eldre som har ABCA4 retinopati og har problemer med synet.
Design:
Deltakerne vil bli screenet etter en egen protokoll.
Deltakerne vil ha en medisinsk og familiehistorie. De vil fylle ut et spørreskjema om deres visjon og daglige aktiviteter. De skal ha en fysisk undersøkelse. De kan få blod trukket gjennom en nål i armen.
Deltakerne vil få en synsundersøkelse. Pupillene deres kan utvides med øyedråper. Netthinnen deres kan bli fotografert.
Deltakerne vil få en synsfelttest. De vil sitte foran en stor kuppel og trykke på en knapp når de ser et lys inne i kuppelen.
Deltakerne vil få et elektroretinogram. Den undersøker netthinnens funksjon. De vil sitte i mørket i 30 minutter. Da vil øynene deres bli bedøvet med øyedråper. De vil bruke kontaktlinser som kan registrere signaler fra netthinnen. De vil se på blinkende lys.
Deltakerne vil ha optisk koherenstomografi. Denne ikke-invasive prosedyren lager bilder av netthinnen.
Deltakerne vil ha fundus autofluorescens. Et sterkt blått lys vil skinne inn i øyet deres.
Deltakerne vil ta metformin gjennom munnen i 24 måneder.
Deltakerne vil ha studiebesøk hver 6. måned. Deltakelsen varer i minst 36 måneder....
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studiebeskrivelse:
ABCA4 retinopati er en autosomal recessiv progressiv retinal dystrofi som fører til retinal pigmentepitel (RPE) og fotoreseptordegenerasjon, med påfølgende sentralt synstap. En behandling som enten reduserer hastigheten på lipofuscinakkumulering eller forbedrer clearance av lipofuscin i RPE kan potensielt bremse degenerasjonen forbundet med denne sykdommen. Metforminhydroklorid er en velkarakterisert, vanlig foreskrevet oral antidiabetisk medisin som virker ved å undertrykke leverglukoneogenese og øke perifer insulinfølsomhet. En tilleggseffekt av metformin er å øke makroautofagi via pattedyrmålet for rapamycinkompleks (1mTORC1)/AMP-aktivert Kinase (AMPK)-veien; stimulering av denne banen vil bli spådd for å gjøre RPE i stand til å håndtere lipofuscin mer effektivt. Dette tyder på en assosiasjon mellom metforminbruk og nedbremsing av retinal degenerasjon. Målet med denne studien er å undersøke sikkerheten og potensiell effekt av oral metformin for å redusere endringshastigheten i fotoreseptordegenerasjon ved ABCA4-retinopati.
Mål:
Målet med denne studien er å undersøke sikkerheten og potensiell effekt av oral metformin for å redusere endringshastigheten i fotoreseptordegenerasjon ved ABCA4-retinopati.
Endepunkter:
Primært endepunkt: Forskjellen i veksthastighet for kvadratrot transformert område av EZ-båndtap (kvadratrot AreaEZloss) mellom førbehandlingsfasen og 24 måneders metforminbehandlingsfase.
Sekundære endepunkter: Andel deltakere med en 30 % reduksjon i veksthastigheten av kvadratrot-AreaEZ-tap under behandlingsfasen sammenlignet med forbehandlingsfasen, endringer fra baseline til måned 24 i BCVA totalt avleste bokstaver, perimetri og målinger av fargefundusfotografering og endringen i frekvensen av område med atrofiforstørrelse mellom forbehandlingsfasen og 24 måneders metforminbehandlingsfasen.
Studiepopulasjon:
Den målrettede registreringen er 34 metforminbehandlede deltakere som er evaluert for det primære endepunktet. Opptil 38 deltakere vil bli rekruttert for å nå dette målet. NEI-deltakere vil primært bli rekruttert fra populasjonen av deltakere med Stargardt-sykdom som for tiden er registrert i NEI ABCA4 Natural History-studien, 12-EI-0203, selv om deltakere fra utenfor denne studien vil bli vurdert hvis de har tilstrekkelig støttende data som oppfyller inklusjonskriteriene (f.eks. Punkt 4: Inkluderingskriterier). Pasienter utenfor den opprinnelige 12-EI-0203-kohorten som har blitt fulgt i minst 2 år og som har oppfylt kvalifikasjonskriteriene, vil bli vurdert etter hovedetterforskeren (PI) eller den ledende assosierte etterforskerens skjønn.
Fase:
Fase I/II
Beskrivelse av nettsteder/fasiliteter som registrerer deltakere:
Deltakerne vil bli sett på NIH Clinical Center (CC) og University of Michigan Kellogg Eye Center.
Beskrivelse av studieintervensjon:
Dette er et multisentersenter, fase I/II, prospektiv, åpen studie for å evaluere metformin som en potensiell behandling for å redusere frekvensen av fotoreseptordegenerasjon ved ABCA4-retinopati. Etter å ha etablert en baseline vil deltakerne motta en startdose på 500 mg metformin daglig, økende til maksimal tolerert dose, opptil 2000 mg/dag, over fire uker. Deltakerne vil motta undersøkelsesprodukt (IP) i totalt 24 måneder (behandlingsfase). Deltakerne vil for sikkerhets skyld bli fulgt i ytterligere 12 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av IP med besøk hver sjette måned.
Studievarighet:
60 måneder
Deltakervarighet:
36 måneder
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109-0624
- University of Michigan
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
For å være kvalifisert må følgende inklusjonskriterier være oppfylt, der det er aktuelt.
- Deltakeren må være minst 12 år gammel.
- Deltaker (eller juridisk verge) må forstå og signere protokollens informerte samtykkedokument.
- Deltakeren må ha minst én sikker mutasjon i ABCA4 og en typisk klinisk presentasjon av Stargardts sykdom.
Deltakeren må ha minst to år med naturhistoriske data med en veksthastighet på kvadratrot (Area(EZloss)) > 0,025 mm/år basert på beregning fra minst fire datapunkter.
De fire datapunktene må ha minst seks måneders mellomrom, og det siste datapunktet må være minst 4,5 måneder og ikke mer enn 16 måneder før baseline-besøket.
- Deltakeren må godta å følge livsstilshensyn gjennom hele studietiden.
- Enhver kvinnelig deltaker i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest ved screening og være villig til å gjennomgå uringraviditetstester gjennom hele studien.
Kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere eller deres partnere må ha (eller ha en partner som har) hatt en kirurgisk sterilisering (vasektomi, hysterektomi eller tubal ligering), være fullstendig avholdende fra samleie eller må samtykke i å praktisere minst én akseptabel metode prevensjon i løpet av studien og i minst én uke etter seponering av IP for kvinnelige deltakere eller i minst 3 måneder etter seponering av IP for mannlige deltakere eller deres partnere. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer:
- hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injiserte hormoner, hudplaster eller vaginalring),
- intrauterin enhet,
- barrieremetoder (diafragma, kondom) med sæddrepende middel.
Metformin, som insulin, regnes som et klasse B-legemiddel av FDA (forplantningsstudier på dyr har ikke vist en risiko for fosteret, og det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier hos gravide kvinner) og er ofte foreskrevet for svangerskapsdiabetes. En metaanalyse viste at resultatene med metformin var litt bedre enn insulin. Ikke desto mindre, av stor forsiktighet, vil vi be kvinnelige, men ikke mannlige, deltakere i denne forsøket om å bruke disse formene for prevensjon.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:
- Deltakeren mottar aktivt studie IP i en annen undersøkelsesstudie.
- Deltakeren har en tilstand som vil utelukke deltakelse i studien (f.eks. ustabil medisinsk status inkludert blodtrykk og glykemisk kontroll) ved å forstyrre deltakerens evne til å delta i den nødvendige protokollevalueringen og -testingen og/eller overholde studiebesøk.
- Enhver kvinnelig deltaker i fertil alder som er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid under studien.
- Deltakerens netthinnedegenerasjon har avansert utover et punkt hvor pålitelig måling av integriteten til IS-OS på OCT ikke er mulig.
- Deltaker har definitive mutasjoner i RDS/peripherin (PRPH2), PROM1 og/eller ELOV4
- Deltakeren har en historie med kronisk nedsatt nyrefunksjon som målt i akuttbehandlingspanelet (estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)
- Deltakeren tar noen medisiner som kan påvirke negativt med metformin (f.eks. cimetidin, furosemid, nifedipin) og kan ikke bytte til en alternativ medisin.
- Deltakeren tar for tiden metformin.
- Deltakeren har en kjent overfølsomhet for metformin.
- Deltakeren har en historie med kronisk laktacidose, inkludert diabetisk ketoacidose, med eller uten koma.
- Deltakeren har type 1 diabetes mellitus.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Metformin
Oral administrering av metformin
|
Metformin er kommersielt produsert i umiddelbar og utvidet utgivelse.
Deltakerne vil motta en formulering av metformin med umiddelbar frigjøring på 500 mg daglig ved studiestart.
Denne dosen titreres opp ukentlig i trinn på 500 mg for å nå et mål på maksimalt 2000 mg daglig.
Når deltakerne >=17 år når 2000 mg metformin med umiddelbar frigjøring, vil de bytte til en formulering med forlenget frigivelse (1000 mg to ganger daglig gjennom munnen).
Deltakere >= 17 år som ikke tåler 2000mg vil få lov til å redusere sin daglige dose til minimum 1000mg/dag.
Fordi metformin forlenget frigivelse ikke er FDA-godkjent for barn under 17 år, vil deltakere under 17 forbli på formuleringen med øyeblikkelig frigivelse.
For disse deltakerne som forblir på standardformulering, vil maksimal tolerert dose mellom 1000 mg og 2000 mg/dag bli gitt.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forskjellen i veksthastighet for transformert kvadratrotområde av EZ-båndtap (vAreaEZloss)
Tidsramme: Forbehandling, baseline, måned 24
|
Forskjellen i veksthastighet for vAreaEZloss, fra OCT, mellom forbehandlingsfasen og behandlingsfasen.
|
Forbehandling, baseline, måned 24
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel deltakere med 30 % reduksjon i vAreaEZloss
Tidsramme: Forbehandling, baseline, måned 24
|
Andel deltakere med 30 % reduksjon i veksthastighet av vAreaEZloss, fra OCT, under behandlingsfasen sammenlignet med forbehandlingsfasen.
|
Forbehandling, baseline, måned 24
|
|
Antall og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser
Tidsramme: pågår gjennom hele studiet
|
Antall og alvorlighetsgrad av systemiske og okulære toksisiteter, uønskede hendelser og infeksjoner etter alvorlighetsgrad, type og vurdert tilknytning til IP gjennom hele studieperioden.
|
pågår gjennom hele studiet
|
|
Endringer i best korrigert synsskarphet (BCVA)
Tidsramme: Grunnlinje, måned 24
|
Endringen i BCVA totale bokstaver lest fra baseline til måned 24.
|
Grunnlinje, måned 24
|
|
Endring i hastigheten på arealet av atrofiforstørrelse
Tidsramme: Forbehandling, baseline, måned 24
|
Forskjellen i frekvensen av region av atrofimålinger fra FAF mellom forbehandlingsfasen og behandlingsfasen.
|
Forbehandling, baseline, måned 24
|
|
Endring i målinger av perimetri og fargefundusfotografering
Tidsramme: Grunnlinje, måned 24
|
Endringen i perimetri- og fargefundusfotografering fra baseline til måned 24.
|
Grunnlinje, måned 24
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Brian P Brooks, M.D., National Eye Institute (NEI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 200163
- 20-EI-0163
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .