Transnatriumkrosetinaatin (TSC) turvallisuus ja teho SARS-CoV-2 (COVID-19) -tartunnan saaneilla henkilöillä

Tässä kokeessa on kaksi vaihetta. Ensimmäinen vaihe on avoin, farmakokineettinen, farmakodynaaminen, nouseva annos, turvallisuus ja siedettävyys. Toinen vaihe on yhden keskuksen, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, mukautuva, turvallisuutta ja tehokkuutta koskeva pilotti.

Aloitusvaiheessa tutkitaan 4 annosta TSC:tä ja siihen otetaan mukaan 24 osallistujaa. Jokainen TSC-annos annetaan IV-bolusinjektiona 6 yksittäiselle osallistujalle annostasoa kohden neljä kertaa päivässä (6 tunnin välein) 5 päivän ajan. Osallistujat jaetaan 3 hengen ryhmiin, ja turvallisuusseurantakomitea (SMC) tarkistaa annosta rajoittavat myrkyllisyydet (DLT) jokaisen 3 osallistujan ryhmän jälkeen. Ensimmäinen 3 osallistujan ryhmä saa TSC:tä annoksella 0,25 mg/kg. Jos DLT:itä ei ole, tutkitaan 3 lisäkohdetta annoksella 0,25 mg/kg. Jos 0 tai 1 DLT:tä on 0,25 mg/kg:lla tutkitun kuuden osallistujan joukossa, tutkitaan kolme muuta osallistujaa seuraavalla suuremmalla annoksella, 0,5 mg/kg. Jos DLT:itä ei ole, tutkitaan vielä 3 osallistujaa annoksella 0,5 mg/kg. Jos 0 tai 1 DLT:tä on 0,5 mg/kg:lla tutkitun 6 kohteen joukossa, tutkitaan 3 muuta osallistujaa seuraavalla suuremmalla annoksella, 1,0 mg/kg. Tutkimusta jatketaan tällä tavalla etsimällä havaittua toksisuustasoa, joka on < 0,33 6 osallistujan keskuudessa millä tahansa annostasolla, tai TSC annoksella 1,5 mg/kg osoittautuu turvalliseksi ja siedettäväksi.

Kun osallistujat suorittavat ensimmäiset 5 päivää hoidon, he jatkavat heille määrätyllä TSC-annoksella neljä kertaa päivässä (6 tunnin välein) enintään 15 päivän ajan. Osallistujat jaetaan annostasoihin nousevassa järjestyksessä. Annosalue on seuraava.

• 0,25 mg/kg TSC + Standard of Care
• 0,50 mg/kg TSC + Standard of Care
• 1,00 mg/kg TSC + Standard of Care
• 1,50 mg/kg TSC + Standard of Care

Esittelyn päätyttyä Safety Monitoring Committee (SMC) tutkii tuloksena saadut turvallisuus- ja veren hapetustiedot (S:F) kaikille osallistujille ja määrittää optimaalisen, turvallisen ja siedettävän TSC-annoksen pilottitutkimuksessa käytettäväksi.

Annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään mille tahansa tutkimuslääkkeeseen liittyväksi asteen 3 tai 4 haittatapahtumaksi hoitojakson aikana, lukuun ottamatta CTCAE:n keuhkotapahtumia, jotka ovat SARS-CoV-2-infektion tunnettuja komplikaatioita: akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä ( ARDS), yskä, hengenahdistus, hypoksia, keuhkoputkentulehdus, keuhkopöhö, hengitysvajaus tai hengityselinten, rintakehän ja välikarsinahäiriöt - muut. SMC soveltaa kliinistä harkintaa arvioidessaan haittatapahtumia (erityisesti epänormaaleja laboratoriotuloksia).

Kaksihaaraiseen, satunnaistettuun pilottiin otetaan mukaan jopa 200 osallistujaa, ja sitä valvoo Data Safety Monitoring Board (DSMB). TSC-annostelu on valittu optimaalisella, turvallisella ja siedettävällä biologisella annoksella aktiivisen ja lumelääkkeen suhteen 2:1, jotta osallistujille saadaan mahdollisimman suuri hyöty. Jos satunnaistetussa pilotissa tutkitaan kahta TSC-annosta, aktiivisen ja lumelääkkeen suhde on 2:2:1. Satunnaistaminen ositetaan taudin vakavuuden, iän ja ennalta määriteltyjen rinnakkaissairauksien esiintymisen mukaan. Hoitovarret ovat seuraavat.

• TSC + Standard of Care
• Placebo + Standard of Care

Jokainen TSC-annos annetaan IV-bolusinjektiona 4 kertaa päivässä (6 tunnin välein) enintään 15 päivän ajan. Osallistujat, jotka on satunnaistettu lumelääkkeeseen, saavat IV-bolusinjektion, jonka tilavuus vastaa osallistujan painon mukaan normaalia suolaliuosta neljä kertaa päivässä (6 tunnin välein) enintään 15 päivän ajan.

Kaiken tutkimuslääkkeen antamisen suorittaa sokeamaton lääkintähenkilöstö. Osallistujat, tutkijat ja hoitajat eivät näe pistosta tai pistoskohtaa eivätkä ole tietoisia satunnaistamisesta.

Veren hapetus mitataan tallennetulla jatkuvalla pulssioksimetrialla ja SpO2:Fraction of Inspired Oxygen (FiO2) -suhde lasketaan.

Kaikille osallistujille tehdään turvallisuus- ja tehokkuusarvioinnit, mukaan lukien laboratoriotestit, verinäytteet päivinä 1–15 (sairaalahoitona) ja 29. päivänä klinikalla palaamalla tai jos he ovat edelleen sairaalassa.

Kaikki osallistujat, olivatpa ne osa aloitusvaihetta tai satunnaistettua pilottia, arvioidaan eloonjäämisen, vakavien haittatapahtumien ja haittatapahtumien suhteen, ja heidän on pyydettävä paluu klinikalle päivänä 60.