Sikkerhed og effektivitet af transnatriumcrocetinat (TSC) hos SARS-CoV-2 (COVID-19) inficerede forsøgspersoner

Dette forsøg har to faser. Den første fase er en åben-label, farmakokinetisk, farmakodynamisk, stigende dosis, sikkerhed og tolerabilitet. Den anden fase er en enkelt-center, randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blind, adaptiv, sikkerhed og effekt, pilot.

Indledningsfasen vil studere 4 doser TSC og tilmelde 24 deltagere. Hver TSC-dosis vil blive administreret som en IV bolusinjektion til 6 unikke deltagere pr. dosisniveau indgivet fire gange dagligt (hver 6. time) i 5 dage. Deltagerne vil blive tildelt i grupper på 3, og en sikkerhedsovervågningskomité (SMC) vil gennemgå dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) efter hver gruppe på 3 deltagere. Den første gruppe på 3 deltagere vil modtage TSC i en dosis på 0,25 mg/kg. Hvis der ikke er DLT'er, vil 3 yderligere forsøgspersoner blive undersøgt med 0,25 mg/kg. Hvis der er 0 eller 1 DLT blandt de 6 deltagere undersøgt ved 0,25 mg/kg, vil 3 yderligere deltagere blive undersøgt ved den næste højere dosis, 0,5 mg/kg. Hvis der ikke er nogen DLT'er, vil yderligere 3 deltagere blive undersøgt med 0,5 mg/kg. Hvis der er 0 eller 1 DLT blandt de 6 forsøgspersoner undersøgt ved 0,5 mg/kg, vil 3 yderligere deltagere blive undersøgt ved den næste højere dosis, 1,0 mg/kg. Undersøgelsen vil fortsætte på denne måde og søge en observeret toksicitetsrate, der er < 0,33 blandt 6 deltagere på et hvilket som helst dosisniveau, eller TSC ved 1,5 mg/kg viser sig at være sikker og tolerabel.

Efterhånden som deltagerne fuldfører de første 5 dages behandling, vil de fortsætte med deres tildelte TSC-dosis fire gange om dagen (hver 6. time) i op til 15 dage. Deltagerne vil blive tildelt dosisniveauer i stigende rækkefølge. Dosisområdet er som følger.

• 0,25 mg/kg TSC + Standard of Care
• 0,50 mg/kg TSC + Standard of Care
• 1,00 mg/kg TSC + plejestandard
• 1,50 mg/kg TSC + plejestandard

Ved afslutningen af ​​indledningen vil Safety Monitoring Committee (SMC) undersøge de resulterende sikkerheds- og blodiltningsdata (S:F) for alle deltagere og bestemme den optimale, sikre og tolerable dosis af TSC til brug i pilotundersøgelsen.

Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er defineret som enhver undersøgelseslægemiddelrelateret grad 3 eller 4 uønsket hændelse i behandlingsperioden, med undtagelse af pulmonale hændelser i CTCAE, der er kendte komplikationer af SARS-CoV-2-infektion: Akut respiratorisk distress syndrom ( ARDS), hoste, dyspnø, hypoxi, lungebetændelse, lungeødem, respirationssvigt eller åndedræts-, thorax- og mediastinumsygdomme - andet. SMC vil anvende klinisk vurdering i deres gennemgang af uønskede hændelser (især unormale laboratorieresultater).

Den to-armede, randomiserede pilot vil tilmelde op til 200 deltagere og vil blive overvåget af et Data Safety Monitoring Board (DSMB). TSC-dosering vil være ved den valgte optimale, sikre og tolerable biologiske dosis med et forhold mellem aktiv og placebo på 2:1 for at give deltagerne den maksimale potentielle fordel. Hvis to doser af TSC skal undersøges i den randomiserede pilot vil forholdet mellem aktiv og placebo være 2:2:1. Randomisering vil blive stratificeret efter sygdommens sværhedsgrad, alder og tilstedeværelse af forudspecificerede komorbiditeter. Behandlingsarmene er som følger.

• TSC + Standard of Care
• Placebo + Standard of Care

Hver TSC-dosis vil blive administreret som en IV bolusinjektion 4 gange dagligt (hver 6. time) i op til 15 dage. Deltagere, der er randomiseret til placebo, vil modtage en IV bolusinjektion med et ækvivalent volumen efter deltagervægt af normal saltvand fire gange dagligt (hver 6. time) i op til 15 dage.

Al administration af undersøgelseslægemiddel vil blive udført af ublindet medicinsk personale. Deltagere, efterforskere og pårørende vil ikke se injektionen eller injektionsstedet eller være opmærksomme på randomisering.

Blodets iltning vil blive målt via registreret kontinuerlig pulsoximetri og SpO2: Fraktion af inspireret ilt (FiO2)-forhold beregnet.

Alle deltagere vil gennemgå sikkerheds- og effektivitetsvurderinger, herunder laboratorieanalyser, blodprøvetagning på dag 1 til og med dag 15 (mens de er indlagt) og dag 29 ved tilbagevendende klinikbesøg, eller hvis de stadig er indlagt.

Alle deltagere, hvad enten de er en del af indledende fase eller randomiseret pilot, vil blive vurderet for overlevelse, alvorlige bivirkninger og bivirkninger ved anmodet tilbagevenden til klinikken på dag 60.