Seguridad y eficacia del crocetinato de sodio trans (TSC) en sujetos infectados con SARS-CoV-2 (COVID-19)

Este ensayo tiene dos fases. La primera fase es una introducción abierta, farmacocinética, farmacodinámica, de dosis ascendente, seguridad y tolerabilidad. La segunda fase es un piloto de un solo centro, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, adaptativo, de seguridad y eficacia.

La fase inicial estudiará 4 dosis de TSC e inscribirá a 24 participantes. Cada dosis de TSC se administrará como una inyección en bolo IV a 6 participantes únicos por nivel de dosis administrado cuatro veces al día (cada 6 horas) durante 5 días. Los participantes serán asignados en grupos de 3, y un Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC) revisará las Toxicidades Limitantes de Dosis (DLT) después de cada grupo de 3 participantes. El primer grupo de 3 participantes recibirá TSC a una dosis de 0,25 mg/kg. Si no hay DLT, se estudiarán 3 sujetos adicionales a 0,25 mg/kg. Si hay 0 o 1 DLT entre los 6 participantes estudiados a 0,25 mg/kg, se estudiarán 3 participantes adicionales con la siguiente dosis más alta, 0,5 mg/kg. Si no hay DLT, se estudiarán 3 participantes adicionales a 0,5 mg/kg. Si hay 0 o 1 DLT entre los 6 sujetos estudiados con 0,5 mg/kg, se estudiarán 3 participantes adicionales con la siguiente dosis más alta, 1,0 mg/kg. El estudio continuará de esta manera buscando una tasa de toxicidad observada que sea < 0,33 entre 6 participantes en cualquier nivel de dosis, o que el TSC a 1,5 mg/kg demuestre ser seguro y tolerable.

A medida que los participantes completen los primeros 5 días de tratamiento, continuarán con su dosis asignada de TSC cuatro veces al día (cada 6 horas) hasta por 15 días. Los participantes serán asignados a los niveles de dosis en orden ascendente. El rango de dosis es el siguiente.

• 0,25 mg/kg TSC + estándar de cuidado
• 0,50 mg/kg TSC + estándar de cuidado
• 1,00 mg/kg TSC + estándar de cuidado
• 1,50 mg/kg TSC + estándar de atención

Al finalizar la introducción, el Comité de Supervisión de Seguridad (SMC) examinará los datos resultantes de seguridad y oxigenación de la sangre (S:F) para todos los participantes y determinará la dosis óptima, segura y tolerable de TSC para usar en el estudio piloto.

La toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como cualquier evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el fármaco del estudio durante el período de tratamiento, con la excepción de los eventos pulmonares en el CTCAE que son complicaciones conocidas de la infección por SARS-CoV-2: Síndrome de dificultad respiratoria aguda ( ARDS), tos, disnea, hipoxia, neumonitis, edema pulmonar, insuficiencia respiratoria o trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos - Otros. El SMC aplicará el juicio clínico en su revisión de eventos adversos (en particular, resultados de laboratorio anormales).

El piloto aleatorio de dos brazos inscribirá hasta 200 participantes y será supervisado por una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB). La dosificación de TSC será la dosis biológica óptima, segura y tolerable seleccionada con una proporción de activo a placebo de 2:1 para brindar el máximo beneficio potencial a los participantes. Si se van a estudiar dos dosis de TSC en el piloto aleatorizado, la proporción de activo a placebo será de 2:2:1. La aleatorización se estratificará según la gravedad de la enfermedad, la edad y la presencia de comorbilidades preespecificadas. Los brazos de tratamiento son los siguientes.

• TSC + Estándar de Atención
• Placebo + Atención estándar

Cada dosis de TSC se administrará como una inyección en bolo IV 4 veces al día (cada 6 horas) durante un máximo de 15 días. Los participantes asignados al azar al placebo recibirán una inyección en bolo IV de un volumen equivalente por peso del participante de solución salina normal cuatro veces al día (cada 6 horas) durante un máximo de 15 días.

Toda la administración del fármaco del estudio será realizada por personal médico no cegado. Los participantes, investigadores y cuidadores no verán la inyección o el lugar de la inyección ni se darán cuenta de la aleatorización.

La oxigenación de la sangre se medirá a través de una oximetría de pulso continua registrada y se calculará la relación SpO2:Fracción de oxígeno inspirado (FiO2).

Todos los participantes se someterán a evaluaciones de seguridad y eficacia, incluidos análisis de laboratorio, muestras de sangre del día 1 al día 15 (mientras estén hospitalizados) y el día 29 al regresar a la clínica o si aún están hospitalizados.

Se evaluará la supervivencia, los eventos adversos graves y los eventos adversos de todos los participantes, ya sea que formen parte de la fase inicial o del piloto aleatorizado, mediante el regreso solicitado a la clínica el día 60.