Sikkerhet og effekt av transnatriumkrocetinat (TSC) hos SARS-CoV-2 (COVID-19) infiserte personer

Denne rettssaken har to faser. Den første fasen er en åpen, farmakokinetisk, farmakodynamisk, stigende dose, sikkerhet og tolerabilitet. Den andre fasen er en enkeltsenter, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, adaptiv, sikkerhet og effekt, pilot.

Innledningsfasen vil studere 4 doser TSC og registrere 24 deltakere. Hver TSC-dose vil bli administrert som en IV bolusinjeksjon til 6 unike deltakere per dosenivå administrert fire ganger per dag (hver 6. time) i 5 dager. Deltakerne vil bli tildelt i grupper på 3, og en sikkerhetsovervåkingskomité (SMC) vil vurdere dosebegrensende toksisiteter (DLTs) etter hver gruppe på 3 deltakere. Den første gruppen på 3 deltakere vil motta TSC i en dose på 0,25 mg/kg. Hvis det ikke er noen DLT, vil ytterligere 3 forsøkspersoner bli studert med 0,25 mg/kg. Hvis det er 0 eller 1 DLT blant de 6 deltakerne studert ved 0,25 mg/kg, vil 3 ekstra deltakere bli studert ved neste høyere dose, 0,5 mg/kg. Hvis det ikke er noen DLT, vil ytterligere 3 deltakere bli studert med 0,5 mg/kg. Hvis det er 0 eller 1 DLT blant de 6 forsøkspersonene studert ved 0,5 mg/kg, vil 3 ekstra deltakere bli studert ved neste høyere dose, 1,0 mg/kg. Studien vil fortsette på denne måten og søke en observert toksisitetsrate som er < 0,33 blant 6 deltakere på et hvilket som helst dosenivå, eller TSC ved 1,5 mg/kg viser seg å være trygt og tolererbart.

Etter hvert som deltakerne fullfører de første 5 dagene med behandlingen, vil de fortsette med sin tildelte TSC-dose fire ganger per dag (hver 6. time) i opptil 15 dager. Deltakerne vil bli tildelt dosenivåer i stigende rekkefølge. Doseområdet er som følger.

• 0,25 mg/kg TSC + Standard of Care
• 0,50 mg/kg TSC + Standard of Care
• 1,00 mg/kg TSC + Standard of Care
• 1,50 mg/kg TSC + Standard of Care

Ved fullføring av innledningen vil Safety Monitoring Committee (SMC) undersøke de resulterende sikkerhets- og blodoksygeneringsdata (S:F) for alle deltakere og bestemme den optimale, sikre og tolerable dosen av TSC for bruk i pilotstudien.

Dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert som enhver studielegemiddelrelatert uønsket grad 3 eller 4 i behandlingsperioden, med unntak av lungehendelser i CTCAE som er kjente komplikasjoner av SARS-CoV-2-infeksjon: Akutt respiratorisk distresssyndrom ( ARDS), hoste, dyspné, hypoksi, lungebetennelse, lungeødem, respirasjonssvikt eller åndedretts-, thorax- og mediastinumsykdommer - andre. SMC vil bruke klinisk skjønn i sin vurdering av uønskede hendelser (spesielt unormale laboratorieresultater).

Den randomiserte piloten med to armer vil registrere opptil 200 deltakere, og vil bli overvåket av et Data Safety Monitoring Board (DSMB). TSC-dosering vil være ved den valgte optimale, trygge og tolererbare biologiske dosen med et forhold mellom aktiv og placebo på 2:1 for å gi deltakerne maksimal potensiell fordel. Hvis to doser TSC skal studeres i den randomiserte piloten, vil forholdet mellom aktiv og placebo være 2:2:1. Randomisering vil bli stratifisert etter sykdomsgrad, alder og tilstedeværelse av forhåndsspesifiserte komorbiditeter. Behandlingsarmene er som følger.

• TSC + Standard of Care
• Placebo + Standard of Care

Hver TSC-dose vil bli administrert som en IV bolusinjeksjon 4 ganger per dag (hver 6. time) i opptil 15 dager. Deltakere som er randomisert til placebo vil motta en IV bolusinjeksjon med et ekvivalent volum av deltakerens vekt av normal saltvann fire ganger per dag (hver 6. time) i opptil 15 dager.

All administrering av studiemedisin vil bli utført av ublindet medisinsk personell. Deltakere, etterforskere og omsorgspersoner vil ikke se injeksjons- eller injeksjonsstedet eller være klar over randomisering.

Blodoksygenering vil bli målt via registrert kontinuerlig pulsoksymetri og SpO2:fraksjon av inspirert oksygen (FiO2)-forhold beregnet.

Alle deltakerne vil gjennomgå sikkerhets- og effektivitetsvurderinger, inkludert laboratorieanalyser, blodprøvetaking på dag 1 til og med dag 15 (mens de er innlagt på sykehus) og dag 29 ved tilbakevendende klinikkbesøk eller hvis de fortsatt er innlagt på sykehus.

Alle deltakere, enten en del av innledningsfasen eller randomisert pilot, vil bli vurdert for overlevelse, alvorlige bivirkninger og uønskede hendelser ved forespurt retur til klinikken på dag 60.