A transz-nátrium-krocetinát (TSC) biztonságossága és hatékonysága SARS-CoV-2-vel (COVID-19) fertőzött alanyokban

Ez a próba két szakaszból áll. Az első fázis egy nyílt, farmakokinetikai, farmakodinámiás, növekvő dózisú, biztonságossági és tolerálhatósági bevezető. A második fázis egy egyközpontú, randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, adaptív, biztonsági és hatékonysági kísérleti kísérlet.

A bevezető szakaszban 4 adag TSC-t vizsgálnak, és 24 résztvevőt vonnak be. Minden egyes TSC-dózist IV bolus injekcióként kell beadni 6 egyedi résztvevőnek dózisszintenként, naponta négyszer (6 óránként) 5 napon keresztül. A résztvevőket 3 fős csoportokba osztják, és a Biztonsági Monitoring Bizottság (SMC) minden 3 fős csoport után felülvizsgálja a dóziskorlátozó toxicitásokat (DLT). Az első három résztvevőből álló csoport 0,25 mg/kg TSC-t kap. Ha nincsenek DLT-k, további 3 alany vizsgálatára kerül sor 0,25 mg/kg-mal. Ha 0 vagy 1 DLT van a 0,25 mg/kg-on vizsgált 6 résztvevő között, akkor további 3 résztvevőt vizsgálnak meg a következő magasabb, 0,5 mg/kg dózisban. Ha nincsenek DLT-k, további 3 résztvevőt vizsgálnak meg 0,5 mg/kg-on. Ha 0 vagy 1 DLT van a 0,5 mg/kg-nál vizsgált 6 alany között, további 3 résztvevőt vizsgálnak meg a következő magasabb, 1,0 mg/kg dózisban. A vizsgálatot ezen a módon folytatják, és olyan megfigyelt toxicitási arányt keresnek, amely 6 résztvevő között < 0,33, bármely dózisszint mellett, vagy 1,5 mg/kg TSC biztonságosnak és tolerálhatónak bizonyul.

Amint a résztvevők befejezik a kezdeti 5 napos kezelést, napi négyszer (6 óránként) folytatják a hozzájuk rendelt TSC-dózist, legfeljebb 15 napig. A résztvevők a dózisszintekhez növekvő sorrendben kerülnek hozzárendelésre. Az adagolási tartomány a következő.

• 0,25 mg/kg TSC + Standard of Care
• 0,50 mg/kg TSC + Standard of Care
• 1,00 mg/kg TSC + Standard of Care
• 1,50 mg/kg TSC + Standard of Care

A bevezető befejezése után a Biztonsági Monitoring Bizottság (SMC) megvizsgálja az eredményül kapott biztonsági és véroxigenizációs (S:F) adatokat minden résztvevő esetében, és meghatározza a TSC optimális, biztonságos és tolerálható dózisát a kísérleti vizsgálatban való felhasználáshoz.

Dóziskorlátozó toxicitás (DLT) alatt a vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos bármely 3. vagy 4. fokozatú nemkívánatos eseményt értjük a kezelési időszak alatt, kivéve a CTCAE-ben előforduló pulmonális eseményeket, amelyek a SARS-CoV-2 fertőzés ismert szövődményei: Akut légzési distressz szindróma ( ARDS), köhögés, légszomj, hipoxia, pneumonitis, tüdőödéma, légzési elégtelenség vagy légzési, mellkasi és mediastinalis betegségek – egyéb. Az SMC klinikai megítélést alkalmaz a nemkívánatos események (különösen a kóros laboratóriumi eredmények) felülvizsgálata során.

A kétágú, randomizált pilóta legfeljebb 200 résztvevőt vesz fel, és az adatbiztonsági megfigyelő testület (DSMB) felügyeli. A TSC adagolása a kiválasztott optimális, biztonságos és tolerálható biológiai dózisban történik, az aktív és a placebo aránya 2:1, hogy a résztvevők számára a lehető legnagyobb előnyt biztosítsák. Ha két adag TSC-t kell vizsgálni a randomizált kísérleti csoportban, az aktív és a placebo aránya 2:2:1 lesz. A randomizálást a betegség súlyossága, életkora és az előre meghatározott társbetegségek jelenléte alapján rétegzik. A kezelési karok a következők.

• TSC + Standard of Care
• Placebo + Standard of Care

Minden egyes TSC-adag IV bolus injekcióként kerül beadásra naponta négyszer (6 óránként) legfeljebb 15 napon keresztül. A placebóra randomizált résztvevők a résztvevő súlyának megfelelő térfogatú normál sóoldatot kapnak intravénás bolus injekcióban naponta négyszer (6 óránként) legfeljebb 15 napon keresztül.

Minden vizsgálati gyógyszer beadását nem vak egészségügyi személyzet végzi. A résztvevők, a vizsgálók és a gondozók nem látják az injekciót vagy az injekció beadásának helyét, és nem lesznek tudatában a véletlenszerű besorolásnak.

A vér oxigénellátását rögzített folyamatos pulzoximetriával mérik, és kiszámítják az SpO2: Belélegzett oxigén frakció (FiO2) arányt.

Minden résztvevő biztonsági és hatásossági értékelésen esik át, beleértve a laboratóriumi vizsgálatokat, vérmintavételt az 1. naptól a 15. napig (amíg kórházban van), valamint a 29. napon, ha még mindig kórházban van.

Minden résztvevő, akár a bevezető szakasz része, akár a randomizált pilóta része, megvizsgálják a túlélést, a súlyos nemkívánatos eseményeket és a nemkívánatos eseményeket, és a 60. napon vissza kell térniük a klinikára.