Innocuité et efficacité du crocétinate transsodique (TSC) chez les sujets infectés par le SRAS-CoV-2 (COVID-19)

Ce procès comporte deux phases. La première phase est une introduction en ouvert, pharmacocinétique, pharmacodynamique, dose croissante, sécurité et tolérabilité. La deuxième phase est un projet pilote monocentrique, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, adaptatif, d'innocuité et d'efficacité.

La phase préliminaire étudiera 4 doses de TSC et recrutera 24 participants. Chaque dose de TSC sera administrée sous forme d'injection de bolus IV à 6 participants uniques par niveau de dose administré quatre fois par jour (toutes les 6 heures) pendant 5 jours. Les participants seront répartis en groupes de 3, et un comité de surveillance de la sécurité (SMC) examinera les toxicités limitant la dose (DLT) après chaque groupe de 3 participants. Le premier groupe de 3 participants recevra du TSC à une dose de 0,25 mg/kg. S'il n'y a pas de DLT, 3 sujets supplémentaires seront étudiés à 0,25 mg/kg. S'il y a 0 ou 1 DLT parmi les 6 participants étudiés à 0,25 mg/kg, 3 participants supplémentaires seront étudiés à la prochaine dose supérieure, 0,5 mg/kg. S'il n'y a pas de DLT, 3 autres participants seront étudiés à 0,5 mg/kg. S'il y a 0 ou 1 DLT parmi les 6 sujets étudiés à 0,5 mg/kg, 3 participants supplémentaires seront étudiés à la dose supérieure suivante, 1,0 mg/kg. L'étude se poursuivra de cette manière en recherchant un taux de toxicité observé inférieur à 0,33 parmi 6 participants à n'importe quel niveau de dose, ou le TSC à 1,5 mg/kg s'avère sûr et tolérable.

Au fur et à mesure que les participants terminent les 5 premiers jours de traitement, ils continueront à prendre la dose de TSC qui leur a été attribuée quatre fois par jour (toutes les 6 heures) pendant 15 jours maximum. Les participants seront affectés à des niveaux de dose par ordre croissant. La gamme de doses est la suivante.

• 0,25 mg/kg TSC + norme de soins
• 0,50 mg/kg TSC + norme de soins
• 1,00 mg/kg TSC + norme de soins
• 1,50 mg/kg TSC + norme de soins

À la fin de l'introduction, le comité de surveillance de la sécurité (SMC) examinera les données de sécurité et d'oxygénation sanguine (S:F) résultantes pour tous les participants et déterminera la dose optimale, sûre et tolérable de TSC à utiliser dans l'étude pilote.

La toxicité limitant la dose (DLT) est définie comme tout événement indésirable de grade 3 ou 4 lié au médicament à l'étude pendant la période de traitement, à l'exception des événements pulmonaires dans le CTCAE qui sont des complications connues de l'infection par le SRAS-CoV-2 : syndrome de détresse respiratoire aiguë ( SDRA), Toux, Dyspnée, Hypoxie, Pneumopathie, Œdème pulmonaire, Insuffisance respiratoire ou Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux - Autre. Le CGS appliquera son jugement clinique dans son examen des événements indésirables (en particulier les résultats de laboratoire anormaux).

Le pilote randomisé à deux bras recrutera jusqu'à 200 participants et sera supervisé par un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB). Le dosage de TSC sera à la dose biologique optimale, sûre et tolérable sélectionnée avec un rapport actif / placebo de 2: 1 pour fournir le bénéfice potentiel maximal aux participants. Si deux doses de TSC doivent être étudiées dans le pilote randomisé, le rapport actif/placebo sera de 2:2:1. La randomisation sera stratifiée selon la gravité de la maladie, l'âge et la présence de comorbidités pré-spécifiées. Les bras de traitement sont les suivants.

• TSC + Norme de soins
• Placebo + norme de soins

Chaque dose de TSC sera administrée en bolus IV 4 fois par jour (toutes les 6 heures) pendant 15 jours maximum. Les participants randomisés pour recevoir un placebo recevront une injection intraveineuse en bolus d'un volume équivalent par poids de participant de solution saline normale quatre fois par jour (toutes les 6 heures) pendant 15 jours maximum.

Toute l'administration du médicament à l'étude sera effectuée par un personnel médical non aveugle. Les participants, les investigateurs et les soignants ne verront pas l'injection ou le site d'injection et ne seront pas au courant de la randomisation.

L'oxygénation du sang sera mesurée via une oxymétrie de pouls continue enregistrée et le rapport SpO2: Fraction d'oxygène inspiré (FiO2) sera calculé.

Tous les participants subiront des évaluations d'innocuité et d'efficacité, y compris des tests de laboratoire, des prélèvements sanguins du jour 1 au jour 15 (pendant l'hospitalisation) et le jour 29 lors d'une visite clinique de retour ou s'ils sont toujours hospitalisés.

Tous les participants, qu'ils fassent partie de la phase initiale ou du projet pilote randomisé, seront évalués pour la survie, les événements indésirables graves et les événements indésirables par retour demandé à la clinique le jour 60.