Veiligheid en werkzaamheid van transnatriumcrocetinaat (TSC) bij met SARS-CoV-2 (COVID-19) geïnfecteerde proefpersonen

Deze proef kent twee fasen. De eerste fase is een open-label, farmacokinetische, farmacodynamische, oplopende dosis, veiligheid en verdraagbaarheid. De tweede fase is een single-center, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, adaptieve, veiligheids- en werkzaamheidspilot.

De inleidende fase zal 4 doses TSC bestuderen en 24 deelnemers inschrijven. Elke TSC-dosis wordt toegediend als een IV-bolusinjectie aan 6 unieke deelnemers per dosisniveau, vier keer per dag (elke 6 uur) toegediend gedurende 5 dagen. Deelnemers worden ingedeeld in groepen van 3 en een Safety Monitoring Committee (SMC) beoordeelt de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) na elke groep van 3 deelnemers. De eerste groep van 3 deelnemers krijgt TSC in een dosis van 0,25 mg/kg. Als er geen DLT's zijn, worden 3 extra proefpersonen bestudeerd met 0,25 mg/kg. Als er 0 of 1 DLT is onder de 6 bestudeerde deelnemers met 0,25 mg/kg, zullen 3 extra deelnemers worden bestudeerd met de eerstvolgende hogere dosis, 0,5 mg/kg. Als er geen DLT's zijn, worden er nog 3 deelnemers onderzocht met 0,5 mg/kg. Als er 0 of 1 DLT's zijn onder de 6 bestudeerde proefpersonen met 0,5 mg/kg, zullen 3 extra deelnemers worden bestudeerd met de eerstvolgende hogere dosis, 1,0 mg/kg. Het onderzoek zal op deze manier worden voortgezet, waarbij wordt gezocht naar een waargenomen toxiciteitspercentage dat < 0,33 is bij 6 deelnemers bij elk dosisniveau, of TSC bij 1,5 mg/kg blijkt veilig en aanvaardbaar te zijn.

Als deelnemers de eerste 5 dagen van de behandeling voltooien, gaan ze door met hun toegewezen TSC-dosis vier keer per dag (elke 6 uur) gedurende maximaal 15 dagen. Deelnemers worden in oplopende volgorde toegewezen aan dosisniveaus. Het doseringsbereik is als volgt.

• 0,25 mg/kg TSC + zorgstandaard
• 0,50 mg/kg TSC + zorgstandaard
• 1,00 mg/kg TSC + zorgstandaard
• 1,50 mg/kg TSC + zorgstandaard

Na voltooiing van de inleiding zal het Safety Monitoring Committee (SMC) de resulterende veiligheids- en bloedoxygenatiegegevens (S:F) voor alle deelnemers onderzoeken en de optimale, veilige en verdraagbare dosis TSC bepalen voor gebruik in de pilotstudie.

Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als elke studiegeneesmiddelgerelateerde graad 3 of 4 bijwerking tijdens de behandelingsperiode, met uitzondering van pulmonaire voorvallen in de CTCAE die bekende complicaties zijn van SARS-CoV-2-infectie: Acute Respiratory Distress Syndrome ( ARDS), Hoesten, Dyspnoe, Hypoxie, Pneumonitis, Longoedeem, Ademhalingsinsufficiëntie of Ademhalings-, borstkas- en mediastinumaandoeningen - Overig. De SMC zal een klinisch oordeel toepassen bij de beoordeling van ongewenste voorvallen (met name abnormale laboratoriumresultaten).

De tweearmige, gerandomiseerde pilot zal maximaal 200 deelnemers inschrijven en zal worden gecontroleerd door een Data Safety Monitoring Board (DSMB). TSC-dosering vindt plaats in de geselecteerde optimale, veilige en verdraagbare biologische dosis met een verhouding actief tot placebo van 2:1 om het maximale potentiële voordeel voor de deelnemers te bieden. Als er in de gerandomiseerde pilot twee doses TSC moeten worden bestudeerd, is de verhouding tussen actief en placebo 2:2:1. Randomisatie zal worden gestratificeerd naar ernst van de ziekte, leeftijd en aanwezigheid van vooraf gespecificeerde comorbiditeiten. De behandelarmen zijn als volgt.

• TSC + zorgstandaard
• Placebo + zorgstandaard

Elke TSC-dosis wordt gedurende maximaal 15 dagen 4 keer per dag (elke 6 uur) toegediend als een intraveneuze bolusinjectie. Deelnemers gerandomiseerd naar placebo krijgen vier keer per dag (elke 6 uur) gedurende maximaal 15 dagen een IV-bolusinjectie van een equivalent volume op basis van het gewicht van de deelnemer.

Alle toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zal worden uitgevoerd door niet-geblindeerd medisch personeel. Deelnemers, onderzoekers en zorgverleners zullen de injectie of injectieplaats niet zien of zich bewust zijn van randomisatie.

Bloedoxygenatie wordt gemeten via geregistreerde continue pulsoximetrie en de verhouding SpO2:Fractie van ingeademde zuurstof (FiO2) wordt berekend.

Alle deelnemers ondergaan veiligheids- en werkzaamheidsbeoordelingen, waaronder laboratoriumtesten, bloedafname op dag 1 tot en met dag 15 (tijdens opname in het ziekenhuis) en dag 29 bij een volgend bezoek aan de kliniek of indien nog in het ziekenhuis opgenomen.

Alle deelnemers, of ze nu deel uitmaken van de inleidende fase of van een gerandomiseerde pilot, zullen worden beoordeeld op overleving, ernstige bijwerkingen en bijwerkingen door op verzoek terug te keren naar de kliniek op dag 60.