Bezpečnost a účinnost transkrocetinátu sodného (TSC) u subjektů infikovaných SARS-CoV-2 (COVID-19)

Tento soud má dvě fáze. První fáze je otevřená, farmakokinetická, farmakodynamická, vzestupná dávka, bezpečnost a snášenlivost. Druhá fáze je jednocentrová, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, adaptivní, bezpečnostní a účinná pilotní.

Úvodní fáze bude studovat 4 dávky TSC a zapíše 24 účastníků. Každá dávka TSC bude podávána jako IV bolusová injekce 6 unikátním účastníkům na dávku podávanou čtyřikrát denně (každých 6 hodin) po dobu 5 dnů. Účastníci budou rozděleni do skupin po 3 a Výbor pro monitorování bezpečnosti (SMC) posoudí toxicitu omezující dávku (DLT) po každé skupině 3 účastníků. První skupina 3 účastníků dostane TSC v dávce 0,25 mg/kg. Pokud neexistují žádné DLT, budou studováni 3 další jedinci při dávce 0,25 mg/kg. Pokud je mezi 6 studovanými účastníky 0 nebo 1 DLT při dávce 0,25 mg/kg, 3 další účastníci budou studováni při další vyšší dávce, 0,5 mg/kg. Pokud neexistují žádné DLT, budou studováni další 3 účastníci při dávce 0,5 mg/kg. Pokud je mezi 6 zkoumanými subjekty 0 nebo 1 DLT při dávce 0,5 mg/kg, budou studováni 3 další účastníci při další vyšší dávce, 1,0 mg/kg. Studie bude pokračovat tímto způsobem a bude se hledat pozorovaná míra toxicity, která je u 6 účastníků < 0,33 na jakékoli úrovni dávky, nebo se TSC při 1,5 mg/kg ukáže jako bezpečné a tolerovatelné.

Jakmile účastníci dokončí prvních 5 dní léčby, budou pokračovat v přidělené dávce TSC čtyřikrát denně (každých 6 hodin) po dobu až 15 dnů. Účastníci budou přiřazeni k úrovním dávek ve vzestupném pořadí. Rozsah dávek je následující.

• 0,25 mg/kg TSC + standardní péče
• 0,50 mg/kg TSC + standardní péče
• 1,00 mg/kg TSC + standardní péče
• 1,50 mg/kg TSC + standardní péče

Po dokončení úvodního setkání Bezpečnostní monitorovací výbor (SMC) prozkoumá výsledné údaje o bezpečnosti a okysličení krve (S:F) pro všechny účastníky a určí optimální, bezpečnou a tolerovatelnou dávku TSC pro použití v pilotní studii.

Toxicita limitující dávku (DLT) je definována jako jakákoli nežádoucí příhoda 3. nebo 4. stupně související se studovaným lékem během léčebného období, s výjimkou plicních příhod v CTCAE, které jsou známými komplikacemi infekce SARS-CoV-2: syndrom akutní respirační tísně ( ARDS), Kašel, Dušnost, Hypoxie, Pneumonitida, Plicní edém, Respirační selhání nebo Respirační, hrudní a Mediastinální poruchy – Jiné. SMC použije klinický úsudek při posuzování nežádoucích účinků (zejména abnormálních laboratorních výsledků).

Dvouramenný, náhodně vybraný pilot zaregistruje až 200 účastníků a bude na něj dohlížet Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB). Dávkování TSC bude ve zvolené optimální, bezpečné a tolerovatelné biologické dávce s poměrem aktivní látky k placebu 2:1 k zajištění maximálního potenciálního přínosu pro účastníky. Pokud mají být dvě dávky TSC studovány v randomizované pilotní fázi, poměr aktivních látek k placebu bude 2:2:1. Randomizace bude stratifikována podle závažnosti onemocnění, věku a přítomnosti předem specifikovaných komorbidit. Léčebná ramena jsou následující.

• TSC + Standard of Care
• Placebo + standardní péče

Každá dávka TSC bude podávána jako IV bolusová injekce 4krát denně (každých 6 hodin) po dobu až 15 dnů. Účastníci randomizovaní k placebu dostanou IV bolusovou injekci normálního fyziologického roztoku v ekvivalentním objemu podle hmotnosti účastníka čtyřikrát denně (každých 6 hodin) po dobu až 15 dnů.

Veškeré podávání studovaného léku bude provádět nezaslepený zdravotnický personál. Účastníci, vyšetřovatelé a pečovatelé neuvidí místo vpichu nebo injekce ani si nebudou vědomi náhodného výběru.

Okysličení krve bude měřeno pomocí zaznamenané kontinuální pulzní oxymetrie a vypočítá se poměr SpO2:frakce inspirovaného kyslíku (FiO2).

Všichni účastníci podstoupí hodnocení bezpečnosti a účinnosti včetně laboratorních testů, odběru krve ve dnech 1 až 15 (při hospitalizaci) a 29. den při návratu na kliniku nebo pokud jsou stále hospitalizováni.

Všichni účastníci, ať už jsou součástí úvodní fáze nebo randomizovaného pilota, budou posouzeni z hlediska přežití, závažných nežádoucích příhod a nežádoucích příhod na základě požadovaného návratu na kliniku v den 60.