Sicherheit und Wirksamkeit von Transnatriumcrocetinat (TSC) bei mit SARS-CoV-2 (COVID-19) infizierten Probanden

Diese Studie hat zwei Phasen. Die erste Phase ist ein offener, pharmakokinetischer, pharmakodynamischer, aufsteigender Dosis-, Sicherheits- und Verträglichkeitseinstieg. Die zweite Phase ist ein monozentrisches, randomisiertes, placebokontrolliertes, doppelblindes, adaptives, Sicherheits- und Wirksamkeits-Pilotprojekt.

In der Einführungsphase werden 4 Dosen von TSC untersucht und 24 Teilnehmer aufgenommen. Jede TSC-Dosis wird als IV-Bolusinjektion an 6 einzelne Teilnehmer pro Dosisstufe verabreicht, die viermal täglich (alle 6 Stunden) für 5 Tage verabreicht wird. Die Teilnehmer werden in Dreiergruppen eingeteilt, und ein Sicherheitsüberwachungsausschuss (SMC) überprüft die dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLTs) nach jeder Gruppe von drei Teilnehmern. Die erste Gruppe von 3 Teilnehmern erhält TSC in einer Dosis von 0,25 mg/kg. Wenn keine DLTs vorhanden sind, werden 3 zusätzliche Probanden mit 0,25 mg/kg untersucht. Wenn es 0 oder 1 DLT unter den 6 untersuchten Teilnehmern mit 0,25 mg/kg gibt, werden 3 weitere Teilnehmer mit der nächsthöheren Dosis, 0,5 mg/kg, untersucht. Wenn keine DLTs vorhanden sind, werden weitere 3 Teilnehmer mit 0,5 mg/kg untersucht. Wenn es 0 oder 1 DLT unter den 6 Studienteilnehmern gibt, die mit 0,5 mg/kg untersucht wurden, werden 3 weitere Studienteilnehmer mit der nächsthöheren Dosis, 1,0 mg/kg, untersucht. Die Studie wird auf diese Weise fortgesetzt, um eine beobachtete Toxizitätsrate von < 0,33 bei 6 Teilnehmern bei einer beliebigen Dosisstufe zu erreichen, oder TSC bei 1,5 mg/kg erweist sich als sicher und verträglich.

Wenn die Teilnehmer die ersten 5 Tage der Behandlung abgeschlossen haben, werden sie mit ihrer zugewiesenen TSC-Dosis viermal täglich (alle 6 Stunden) für bis zu 15 Tage fortfahren. Den Teilnehmern werden Dosisstufen in aufsteigender Reihenfolge zugeordnet. Der Dosisbereich ist wie folgt.

• 0,25 mg/kg TSC + Pflegestandard
• 0,50 mg/kg TSC + Pflegestandard
• 1,00 mg/kg TSC + Pflegestandard
• 1,50 mg/kg TSC + Pflegestandard

Nach Abschluss der Einführung wird das Sicherheitsüberwachungskomitee (SMC) die resultierenden Sicherheits- und Blutoxygenierungsdaten (S:F) für alle Teilnehmer untersuchen und die optimale, sichere und tolerierbare Dosis von TSC für die Verwendung in der Pilotstudie bestimmen.

Dosisbegrenzende Toxizität (DLT) ist definiert als jedes mit dem Studienmedikament verbundene unerwünschte Ereignis Grad 3 oder 4 während des Behandlungszeitraums, mit Ausnahme von pulmonalen Ereignissen im CTCAE, die bekannte Komplikationen einer SARS-CoV-2-Infektion sind: Akutes Atemnotsyndrom ( ARDS), Husten, Dyspnoe, Hypoxie, Pneumonitis, Lungenödem, Atemversagen oder Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums – andere. Das SMC wird bei der Überprüfung unerwünschter Ereignisse (insbesondere anormale Laborergebnisse) eine klinische Beurteilung anwenden.

Das zweiarmige, randomisierte Pilotprojekt wird bis zu 200 Teilnehmer einschreiben und wird von einem Data Safety Monitoring Board (DSMB) überwacht. Die TSC-Dosierung erfolgt in der ausgewählten optimalen, sicheren und verträglichen biologischen Dosis mit einem Wirkstoff-zu-Placebo-Verhältnis von 2:1, um den Teilnehmern den maximalen potenziellen Nutzen zu bieten. Wenn zwei TSC-Dosen in der randomisierten Pilotstudie untersucht werden sollen, beträgt das Verhältnis von Wirkstoff zu Placebo 2:2:1. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Schweregrad der Erkrankung, Alter und Vorliegen vorab festgelegter Komorbiditäten. Die Behandlungsarme sind wie folgt.

• TSC + Pflegestandard
• Placebo + Behandlungsstandard

Jede TSC-Dosis wird als intravenöse Bolusinjektion viermal täglich (alle 6 Stunden) für bis zu 15 Tage verabreicht. Teilnehmer, die auf Placebo randomisiert wurden, erhalten bis zu 15 Tage lang viermal täglich (alle 6 Stunden) eine IV-Bolusinjektion mit einem dem Gewicht des Teilnehmers entsprechenden Volumen normaler Kochsalzlösung.

Die gesamte Verabreichung des Studienmedikaments wird von unverblindetem medizinischem Personal durchgeführt. Teilnehmer, Prüfer und Betreuer werden die Injektion oder Injektionsstelle nicht sehen oder sich der Randomisierung bewusst sein.

Die Blutsauerstoffversorgung wird über eine aufgezeichnete kontinuierliche Pulsoximetrie gemessen und das SpO2:Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs (FiO2) berechnet.

Alle Teilnehmer werden Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen unterzogen, einschließlich Laboruntersuchungen, Blutentnahmen an den Tagen 1 bis 15 (während des Krankenhausaufenthalts) und am 29. Tag bei einem erneuten Besuch in der Klinik oder wenn sie noch im Krankenhaus sind.

Alle Teilnehmer, ob Teil der Lead-in-Phase oder randomisierter Pilot, werden auf Überleben, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse bei angeforderter Rückkehr in die Klinik an Tag 60 untersucht.