Bezpieczeństwo i skuteczność krocetynianu sodu (TSC) u osób zakażonych SARS-CoV-2 (COVID-19)

Ta próba ma dwie fazy. Pierwsza faza to otwarte badanie wprowadzające dotyczące farmakokinetyki, farmakodynamiki, zwiększania dawki, bezpieczeństwa i tolerancji. Druga faza to jednoośrodkowy, randomizowany, kontrolowany placebo, podwójnie ślepy, adaptacyjny, bezpieczny i skuteczny pilotaż.

Faza wstępna obejmie badanie 4 dawek TSC i zapisze 24 uczestników. Każda dawka TSC będzie podawana jako bolus dożylny 6 unikalnym uczestnikom na poziom dawki podawanej cztery razy dziennie (co 6 godzin) przez 5 dni. Uczestnicy zostaną podzieleni na grupy po 3 osoby, a Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo (SMC) dokona przeglądu Toksyczności Ograniczających Dawkę (DLT) po każdej grupie 3 uczestników. Pierwsza grupa 3 uczestników otrzyma TSC w dawce 0,25 mg/kg. Jeśli nie ma DLT, 3 dodatkowe osoby będą badane przy dawce 0,25 mg/kg. Jeśli jest 0 lub 1 DLT wśród 6 uczestników badanych przy dawce 0,25 mg/kg, 3 dodatkowych uczestników zostanie zbadanych przy następnej wyższej dawce, 0,5 mg/kg. Jeśli nie ma DLT, dodatkowych 3 uczestników zostanie przebadanych przy dawce 0,5 mg/kg. Jeśli jest 0 lub 1 DLT wśród 6 badanych osób przy dawce 0,5 mg/kg, 3 dodatkowych uczestników zostanie zbadanych przy następnej wyższej dawce, 1,0 mg/kg. Badanie będzie kontynuowane w ten sposób, poszukując zaobserwowanego wskaźnika toksyczności, który wynosi < 0,33 wśród 6 uczestników przy dowolnym poziomie dawki lub TSC przy 1,5 mg/kg okaże się bezpieczne i tolerowane.

Gdy uczestnicy ukończą początkowe 5 dni leczenia, będą kontynuować przypisaną im dawkę TSC cztery razy dziennie (co 6 godzin) przez okres do 15 dni. Uczestnicy zostaną przypisani do poziomów dawek w porządku rosnącym. Zakres dawek jest następujący.

• 0,25 mg/kg TSC + standard opieki
• 0,50 mg/kg TSC + standard opieki
• 1,00 mg/kg TSC + standard opieki
• 1,50 mg/kg TSC + standard opieki

Po zakończeniu wprowadzenia Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo (SMC) zbada uzyskane dane dotyczące bezpieczeństwa i utlenowania krwi (S:F) dla wszystkich uczestników i określi optymalną, bezpieczną i tolerowaną dawkę TSC do zastosowania w badaniu pilotażowym.

Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) jest zdefiniowana jako każde zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub 4. związane z badanym lekiem w okresie leczenia, z wyjątkiem zdarzeń płucnych w CTCAE, które są znanymi powikłaniami zakażenia SARS-CoV-2: zespół ostrej niewydolności oddechowej ( ARDS), kaszel, duszność, niedotlenienie, zapalenie płuc, obrzęk płuc, niewydolność oddechowa lub zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - Inne. SMC zastosuje ocenę kliniczną podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych (w szczególności nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych).

Dwuramienny, losowy program pilotażowy obejmie do 200 uczestników i będzie nadzorowany przez Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB). Dawkowanie TSC będzie odbywać się na wybranej optymalnej, bezpiecznej i tolerowanej dawce biologicznej ze stosunkiem substancji czynnej do placebo wynoszącym 2:1, aby zapewnić uczestnikom maksymalne potencjalne korzyści. Jeśli dwie dawki TSC mają być badane u randomizowanego pilota, stosunek substancji czynnej do placebo wyniesie 2:2:1. Randomizacja zostanie podzielona na straty według ciężkości choroby, wieku i obecności wcześniej określonych chorób współistniejących. Ramiona leczenia są następujące.

• TSC + standard opieki
• Placebo + standard opieki

Każda dawka TSC będzie podawana jako bolus dożylny 4 razy dziennie (co 6 godzin) przez okres do 15 dni. Uczestnicy przydzieleni losowo do grupy otrzymującej placebo otrzymają dożylny bolus o równoważnej objętości normalnej soli fizjologicznej w przeliczeniu na masę uczestnika cztery razy dziennie (co 6 godzin) przez okres do 15 dni.

Całe podawanie badanego leku będzie wykonywane przez personel medyczny bez zaślepienia. Uczestnicy, badacze i opiekunowie nie zobaczą wstrzyknięcia ani miejsca wstrzyknięcia ani nie będą świadomi randomizacji.

Natlenienie krwi będzie mierzone za pomocą rejestrowanego ciągłego pulsoksymetru i obliczany jest stosunek SpO2:frakcja wdychanego tlenu (FiO2).

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani ocenie bezpieczeństwa i skuteczności, w tym badaniom laboratoryjnym, pobraniu próbek krwi w dniach od 1 do 15 (podczas hospitalizacji) oraz w dniu 29 podczas ponownej wizyty w przychodni lub jeśli nadal są hospitalizowani.

Wszyscy uczestnicy, niezależnie od tego, czy są częścią fazy wstępnej, czy pilotażowego z randomizacją, zostaną poddani ocenie pod kątem przeżycia, poważnych zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych przez poproszenie o powrót do kliniki w dniu 60.