Venetoclaxin farmakokinetiikka potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia

Venetoclax on hyväksytty yhdessä atsasitidiinin tai desitabiinin tai pieniannoksisen sytarabiinin kanssa äskettäin diagnosoidun akuutin myelooisen leukemian (AML) hoitoon aikuisilla, jotka ovat vähintään 75-vuotiaita tai joilla on muita sairauksia, jotka estävät intensiivisen induktiokemoterapian käytön. Venetoclaxilla on useita kliinisiä tutkimuksia AML:n hoitoon. Kokeessa M14-358 (NCT02203773) 91 % venetoklaksin ja atsasitidiinin yhdistelmästä oli valkoihoisia, kun taas noin 87 % Venetoclaxin ja desitabiinin yhdistelmästä oli valkoihoisia. Toisessa tutkimuksessa M14-387 (NCT02287233) jopa 94,9 % venetoklaksin ja pieniannoksisen sytarabiinin yhdistelmästä oli valkoihoisia. Aasialaisten tai muiden rotujen todellinen osuus on kuitenkin tuntematon kummassakaan kokeessa. Siksi ei ole tarpeeksi tietoa muista kiinalaisista aasialaisista roduista sen tehosta tai haittavaikutuksista kliinisissä tutkimuksissa.

Vuonna 2016 julkaistun venetoklaksin populaatiofarmakokineettisen tutkimuksen mukaan, johon osallistui 505 henkilöä kahdeksasta kliinisestä tutkimuksesta, pääteltiin, että rotu ei ollut kovariaatti, joka vaikuttaa venetoklaksin PK:hen. Kuitenkin vain 6 aasialaista (1,19 %) oli mukana, ja suurin osa koehenkilöistä oli kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL), pientä lymfosyyttiä lymfoomaa (SLL) tai non-Hodgkinin lymfoomaa (NHL), eikä tuloksia välttämättä yleistetä suoraan AML:ksi. potilaita. Venetoclaxin farmakokinetiikkaan vaikuttavat monet tekijät, ja eniten vaikuttavia tekijöitä voivat olla ruokavalion rasvapitoisuus ja CYP3A-estäjien tai induktorien samanaikainen käyttö. Erityisesti hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavat potilaat tarvitsevat usein sienilääkkeitä (kuten vorikonatsolia, posakonatsolia) sieni-infektioiden ehkäisyyn tai hoitoon kemoterapian aikana. Siksi nämä kaksi tekijää otetaan huomioon tässä tutkimuksessa.

Yleisin sivuvaikutus venetoklaxin käytön jälkeen on sytopenia. Noin 40 %:lle potilaista kehittyi vaikea neutropenia, 4,7 % vaati hoidon keskeyttämistä ja 3,7 % vaati annoksen pienentämistä vaiheen 2 kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka yksikään potilas ei tarvitse pysyvää venetoklax-hoidon lopettamista neutropenian vuoksi, 9 % potilaista joutuu keskeyttämään venetoklax-hoidon infektion vuoksi. Vaikean trombosytopenian ja anemian ilmaantuvuus on 18 % ja 15 %. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että neutropenian ja infektioiden esiintyvyys näyttää olevan käänteisessä suhteessa veren venetoklaksin pitoisuuteen, eli mitä korkeampi venetoklaksin pitoisuus veressä on, sitä pienempi on neutropenian ja infektioiden ilmaantuvuus.

Tämä havainnointitutkimus on suunniteltu tutkimaan venetoklaksin pitoisuutta plasmassa CLL- tai AML-potilailla, luomaan farmakokineettinen malli venetoklaxista Kiinan väestössä ja analysoimaan, missä määrin CYP-entsyymin estäjät ja induktorit voivat vaikuttaa venetoklaksin plasmapitoisuuteen. Lisäksi tässä tutkimuksessa analysoidaan myös terapeuttisen tehokkuuden, haittatapahtumien ja plasman venetoklaksin pitoisuuden välistä yhteyttä, ja lopullisena tarkoituksena on vahvistaa kliinisen annoksen säätämisen periaate tulevaisuudessa.