Farmakokinetikk av Venetoclax hos pasienter med akutt myeloid leukemi

Venetoclax er godkjent i kombinasjon med azacitidin eller decitabin eller lavdose cytarabin for behandling av nydiagnostisert akutt myeloid leukemi (AML) hos voksne som er 75 år eller eldre, eller som har komorbiditeter som utelukker bruk av intensiv induksjonskjemoterapi. Det finnes flere kliniske studier av Venetoclax for behandling av AML. I studie M14-358 (NCT02203773) var 91 % av kombinasjonen av venetoclax og azacitidin kaukasiske, mens omtrent 87 % av kombinasjonen av Venetoclax og decitabin var kaukasiske. I en annen studie M14-387 (NCT02287233) var opptil 94,9 % av kombinasjonen av venetoclax og lavdose cytarabin-gruppen kaukasiske. Imidlertid er den faktiske andelen av asiatiske eller andre raser ukjent i begge forsøkene. Derfor er det ikke nok data fra kinesiske andre asiatiske raser angående dens effekt eller bivirkninger i kliniske studier.

I følge en farmakokinetisk studie av venetoclax-populasjonen publisert i 2016, som integrerte 505 personer fra 8 kliniske studier, konkluderte med at rase ikke var en kovariat som påvirker venetoclax PK. Imidlertid var bare 6 asiater (1,19%) inkludert, og de fleste av forsøkspersonene var kronisk lymfatisk leukemi (KLL), lite lymfatisk lymfom (SLL) eller non-Hodgkins lymfom (NHL), og resultatene er kanskje ikke direkte generalisert til AML pasienter. Farmakokinetikken til Venetoclax påvirkes av mange faktorer, og de mest innflytelsesrike faktorene kan være fettinnhold fra diett og samtidig bruk av CYP3A-hemmere eller -induktorer. Spesielt pasienter med hematologiske maligniteter krever ofte soppdrepende midler (som vorikonazol, posakonazol) som profylakse eller behandling av soppinfeksjoner under kjemoterapi. Derfor vil disse to faktorene bli vurdert i denne studien.

Den vanligste bivirkningen etter bruk av venetoclax er cytopeni. Omtrent 40 % av pasientene utviklet alvorlig nøytropeni, 4,7 % krevde avbrudd i behandlingen og 3,7 % krevde dosereduksjon i fase 2 kliniske studier. Selv om ingen pasienter trenger permanent seponering av venetoklaksbehandling på grunn av nøytropeni, må 9 % av pasientene avbryte venetoklaksbehandling på grunn av infeksjon. Forekomsten av alvorlig trombocytopeni og anemi er 18 % og 15 %. Nyere studier har funnet at forekomsten av nøytropeni og infeksjon ser ut til å være omvendt relatert til blodkonsentrasjonen av venetoklaks, det vil si at jo høyere blodkonsentrasjonen av venetoklaks er, desto lavere er forekomsten av nøytropeni og infeksjon.

Denne observasjonsstudien er designet for å undersøke plasmakonsentrasjonen av venetoclax hos pasienter med KLL eller AML, for å lage en farmakokinetisk modell av venetoclax i den kinesiske befolkningen, og for å analysere i hvilken grad CYP-enzymhemmere og -induktorer kan ha effekt på venetoclax-plasmakonsentrasjonen. Dessuten vil sammenhengen mellom terapeutisk effektivitet, uønskede hendelser og venetoclax plasmakonsentrasjon også analyseres i denne studien, og det endelige formålet er å etablere prinsippet om klinisk dosejustering i fremtiden.