Farmacokinetiek van Venetoclax bij patiënten met acute myeloïde leukemie

Venetoclax is goedgekeurd in combinatie met azacitidine of decitabine of een lage dosis cytarabine voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen van 75 jaar of ouder, of die comorbiditeiten hebben die het gebruik van intensieve inductiechemotherapie uitsluiten. Er zijn verschillende klinische onderzoeken met Venetoclax voor de behandeling van AML. In studie M14-358 (NCT02203773) was 91% van de combinatie van venetoclax en azacitidine blank, terwijl ongeveer 87% van de combinatie van Venetoclax en decitabine blank was. In een ander onderzoek M14-387 (NCT02287233) was tot 94,9% van de combinatie van venetoclax en de laaggedoseerde cytarabinegroep blank. Het werkelijke aandeel Aziatische of andere rassen is in beide proeven echter onbekend. Daarom zijn er niet genoeg gegevens van Chinese andere Aziatische rassen met betrekking tot de werkzaamheid of bijwerkingen in klinische onderzoeken.

Volgens een in 2016 gepubliceerde farmacokinetische studie van de venetoclaxpopulatie, die 505 proefpersonen uit 8 klinische onderzoeken integreerde, werd geconcludeerd dat ras geen covariabele was die de farmacokinetiek van venetoclax beïnvloedde. Er werden echter slechts 6 Aziaten (1,19%) geïncludeerd, en de meeste proefpersonen waren chronische lymfatische leukemie (CLL), klein lymfocytisch lymfoom (SLL) of non-Hodgkin-lymfoom (NHL), en de resultaten kunnen niet direct worden gegeneraliseerd naar AML patiënten. De farmacokinetiek van Venetoclax wordt door vele factoren beïnvloed, en de meest invloedrijke factoren zijn mogelijk het vetgehalte van de voeding en het gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers of -inductoren. Met name patiënten met hematologische maligniteiten hebben vaak antischimmelmiddelen (zoals voriconazol, posaconazol) nodig als profylaxe of behandeling van schimmelinfecties tijdens chemotherapie. Daarom zullen deze twee factoren in dit onderzoek worden meegenomen.

De meest voorkomende bijwerking na het gebruik van venetoclax is cytopenie. Ongeveer 40% van de patiënten ontwikkelde ernstige neutropenie, bij 4,7% moest de behandeling worden onderbroken en bij 3,7% moest de dosis worden verlaagd in klinische fase 2-onderzoeken. Hoewel bij geen enkele patiënt de behandeling met venetoclax permanent moet worden gestaakt vanwege neutropenie, moet 9% van de patiënten de behandeling met venetoclax staken vanwege een infectie. De incidentie van ernstige trombocytopenie en anemie is 18% en 15%. Recente studies hebben aangetoond dat de incidentie van neutropenie en infectie omgekeerd evenredig lijkt te zijn met de bloedconcentratie van venetoclax, dat wil zeggen, hoe hoger de bloedconcentratie van venetoclax, hoe lager de incidentie van neutropenie en infectie.

Deze observationele studie is opgezet om de plasmaconcentratie van venetoclax bij patiënten met CLL of AML te onderzoeken, om een ​​farmacokinetisch model van venetoclax in de Chinese bevolking te creëren en om te analyseren in welke mate CYP-enzymremmers en -inductoren effect kunnen hebben op de plasmaconcentratie van venetoclax. Bovendien zal in deze studie ook het verband tussen therapeutische effectiviteit, bijwerkingen en plasmaconcentratie van venetoclax worden geanalyseerd, en het uiteindelijke doel is om het principe van klinische dosisaanpassing in de toekomst vast te stellen.