Pharmakokinetik von Venetoclax bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Venetoclax wurde in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin zur Behandlung von neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Erwachsenen im Alter von mindestens 75 Jahren oder mit Begleiterkrankungen zugelassen, die eine Anwendung einer intensiven Induktionschemotherapie ausschließen. Es gibt mehrere klinische Studien mit Venetoclax zur Behandlung von AML. In der Studie M14-358 (NCT02203773) waren 91 % der Kombination von Venetoclax und Azacitidin Kaukasier, während etwa 87 % der Kombination von Venetoclax und Decitabin Kaukasier waren. In einer anderen Studie M14-387 (NCT02287233) waren bis zu 94,9 % der Gruppe mit der Kombination aus Venetoclax und niedrig dosiertem Cytarabin Kaukasier. Der tatsächliche Anteil asiatischer oder anderer Rassen ist jedoch in beiden Studien unbekannt. Daher gibt es nicht genügend Daten von chinesischen anderen asiatischen Rassen bezüglich seiner Wirksamkeit oder Nebenwirkungen in klinischen Studien.

Laut einer 2016 veröffentlichten pharmakokinetischen Populationsstudie zu Venetoclax, in die 505 Probanden aus 8 klinischen Studien einbezogen wurden, kam man zu dem Schluss, dass die ethnische Zugehörigkeit keine Kovariate ist, die die PK von Venetoclax beeinflusst. Es wurden jedoch nur 6 Asiaten (1,19 %) eingeschlossen, und bei den meisten Patienten handelte es sich um chronische lymphatische Leukämie (CLL), kleines lymphatisches Lymphom (SLL) oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), und die Ergebnisse können möglicherweise nicht direkt auf AML verallgemeinert werden Patienten. Die Pharmakokinetik von Venetoclax wird von vielen Faktoren beeinflusst, und die einflussreichsten Faktoren können der Fettgehalt aus der Nahrung und die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren sein. Insbesondere Patienten mit hämatologischen Malignomen benötigen häufig Antimykotika (wie Voriconazol, Posaconazol) als Prophylaxe oder Behandlung von Pilzinfektionen während einer Chemotherapie. Daher werden diese beiden Faktoren in dieser Studie berücksichtigt.

Die häufigste Nebenwirkung nach der Anwendung von Venetoclax ist Zytopenie. Etwa 40 % der Patienten entwickelten eine schwere Neutropenie, 4,7 % erforderten eine Unterbrechung der Behandlung und 3,7 % eine Dosisreduktion in klinischen Phase-2-Studien. Obwohl bei keinem Patienten aufgrund einer Neutropenie ein dauerhafter Abbruch der Behandlung mit Venetoclax erforderlich ist, müssen 9 % der Patienten die Behandlung mit Venetoclax aufgrund einer Infektion abbrechen. Die Inzidenz schwerer Thrombozytopenie und Anämie beträgt 18 % bzw. 15 %. Kürzlich durchgeführte Studien haben ergeben, dass das Auftreten von Neutropenie und Infektionen in umgekehrter Beziehung zur Blutkonzentration von Venetoclax zu stehen scheint, dh je höher die Blutkonzentration von Venetoclax ist, desto geringer ist das Auftreten von Neutropenie und Infektionen.

Diese Beobachtungsstudie dient der Untersuchung der Plasmakonzentration von Venetoclax bei Patienten mit CLL oder AML, der Erstellung eines pharmakokinetischen Modells von Venetoclax in der chinesischen Bevölkerung und der Analyse des Ausmaßes, in dem CYP-Enzyminhibitoren und -induktoren die Plasmakonzentration von Venetoclax beeinflussen können. Darüber hinaus wird in dieser Studie auch der Zusammenhang zwischen therapeutischer Wirksamkeit, unerwünschten Ereignissen und der Plasmakonzentration von Venetoclax analysiert, und der endgültige Zweck besteht darin, das Prinzip der klinischen Dosisanpassung in der Zukunft zu etablieren.