Фармакокинетика венетоклакса у пациентов с острым миелоидным лейкозом

Венетоклакс одобрен в комбинации с азацитидином, децитабином или низкими дозами цитарабина для лечения недавно диагностированного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, препятствующими проведению интенсивной индукционной химиотерапии. Проведено несколько клинических испытаний венетоклакса для лечения ОМЛ. В исследовании M14-358 (NCT02203773) 91% пациентов, принимавших комбинацию венетоклакса и азацитидина, были представителями европеоидной расы, в то время как около 87% пациентов, принимавших комбинацию венетоклакса и децитабина, были представителями европеоидной расы. В другом исследовании M14-387 (NCT02287233) до 94,9% группы, получавшей комбинацию венетоклакса и низких доз цитарабина, были представителями европеоидной расы. Однако фактическая доля азиатских или других рас неизвестна в обоих испытаниях. Таким образом, недостаточно данных от китайцев других азиатских рас относительно его эффективности или побочных реакций в клинических испытаниях.

Согласно популяционному фармакокинетическому исследованию венетоклакса, опубликованному в 2016 году, в которое были включены 505 субъектов из 8 клинических испытаний, был сделан вывод, что раса не является ковариантом, влияющим на фармакокинетику венетоклакса. Однако были включены только 6 азиатов (1,19%), и большинство субъектов были хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ) или неходжкинской лимфомой (НХЛ), и результаты нельзя напрямую обобщать на ОМЛ. пациенты. На фармакокинетику венетоклакса влияют многие факторы, наиболее влиятельными из которых могут быть содержание жира в пище и одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP3A. В частности, пациентам с гематологическими злокачественными новообразованиями часто требуются противогрибковые препараты (такие как вориконазол, позаконазол) в качестве профилактики или лечения грибковых инфекций во время химиотерапии. Поэтому в данном исследовании будут рассмотрены эти два фактора.

Наиболее частым побочным эффектом после применения венетоклакса является цитопения. Примерно у 40% пациентов развилась тяжелая нейтропения, у 4,7% потребовалось прерывание лечения и у 3,7% потребовалось снижение дозы во 2-й фазе клинических испытаний. Хотя ни один пациент не нуждается в постоянном прекращении лечения венетоклаксом из-за нейтропении, 9% пациентов нуждаются в прекращении лечения венетоклаксом из-за инфекции. Частота тяжелой тромбоцитопении и анемии составляет 18% и 15%. Недавние исследования показали, что частота нейтропении и инфекции, по-видимому, обратно пропорциональна концентрации венетоклакса в крови, то есть чем выше концентрация венетоклакса в крови, тем ниже частота нейтропении и инфекции.

Это обсервационное исследование предназначено для изучения концентрации венетоклакса в плазме у пациентов с ХЛЛ или ОМЛ, для создания фармакокинетической модели венетоклакса у населения Китая и для анализа степени, в которой ингибиторы и индукторы фермента CYP могут влиять на концентрацию венетоклакса в плазме. Кроме того, в этом исследовании также будет проанализирована связь между терапевтической эффективностью, побочными эффектами и концентрацией венетоклакса в плазме, а конечной целью является установление принципа клинической коррекции дозы в будущем.