Farmacocinética de Venetoclax em pacientes com leucemia mielóide aguda

Venetoclax foi aprovado em combinação com azacitidina ou decitabina ou citarabina em baixa dose para o tratamento de leucemia mielóide aguda (LMA) recém-diagnosticada em adultos com 75 anos de idade ou mais, ou que tenham comorbidades que impeçam o uso de quimioterapia de indução intensiva. Existem vários ensaios clínicos de Venetoclax para o tratamento da LMA. No ensaio M14-358 (NCT02203773), 91% da combinação de venetoclax e azacitidina eram caucasianos, enquanto cerca de 87% da combinação de Venetoclax e decitabina eram caucasianos. Em outro estudo M14-387 (NCT02287233), até 94,9% da combinação de venetoclax e grupo de baixa dose de citarabina eram caucasianos. No entanto, a proporção real de asiáticos ou outras raças é desconhecida em ambos os ensaios. Portanto, não há dados suficientes de outras raças asiáticas chinesas sobre sua eficácia ou reações adversas em ensaios clínicos.

De acordo com um estudo farmacocinético da população de venetoclax publicado em 2016, que integrou 505 indivíduos de 8 ensaios clínicos, concluiu que a raça não era uma covariável que afetava a farmacocinética de venetoclax. No entanto, apenas 6 asiáticos (1,19%) foram incluídos, e a maioria dos indivíduos era leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma linfocítico pequeno (SLL) ou linfoma não-Hodgkin (NHL), e os resultados podem não ser diretamente generalizados para LMA pacientes. A farmacocinética de Venetoclax é afetada por muitos fatores, e os fatores mais influentes podem ser o teor de gordura da dieta e o uso concomitante de inibidores ou indutores do CYP3A. Em particular, pacientes com malignidades hematológicas geralmente requerem agentes antifúngicos (como voriconazol, posaconazol) como profilaxia ou tratamento de infecções fúngicas durante a quimioterapia. Portanto, esses dois fatores serão considerados neste estudo.

O efeito colateral mais comum após o uso de venetoclax é a citopenia. Cerca de 40% dos pacientes desenvolveram neutropenia grave, 4,7% necessitaram de interrupção do tratamento e 3,7% necessitaram de redução da dose em ensaios clínicos de fase 2. Embora nenhum paciente necessite de descontinuação permanente do tratamento com venetoclax devido a neutropenia, 9% dos pacientes precisam descontinuar o tratamento com venetoclax devido a infecção. A incidência de trombocitopenia grave e anemia é de 18% e 15%. Estudos recentes constataram que a incidência de neutropenia e infecção parece estar inversamente relacionada à concentração sanguínea de venetoclax, ou seja, quanto maior a concentração sanguínea de venetoclax, menor a incidência de neutropenia e infecção.

Este estudo observacional foi concebido para examinar a concentração plasmática de venetoclax em pacientes com CLL ou AML, para criar um modelo farmacocinético de venetoclax na população chinesa e para analisar até que ponto os inibidores e indutores da enzima CYP podem ter efeito sobre a concentração plasmática de venetoclax. Além disso, a associação entre eficácia terapêutica, eventos adversos e concentração plasmática de venetoclax também será analisada neste estudo, e o objetivo final é estabelecer o princípio do ajuste clínico da dose no futuro.