Farmacocinética de venetoclax en pacientes con leucemia mieloide aguda

Venetoclax ha sido aprobado en combinación con azacitidina o decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada en adultos de 75 años o más, o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva. Existen varios ensayos clínicos de Venetoclax para el tratamiento de la AML. En el ensayo M14-358 (NCT02203773), el 91 % de la combinación de venetoclax y azacitidina eran caucásicos, mientras que aproximadamente el 87 % de la combinación de venetoclax y decitabina eran caucásicos. En otro ensayo M14-387 (NCT02287233), hasta el 94,9 % del grupo de combinación de venetoclax y citarabina en dosis baja eran caucásicos. Sin embargo, se desconoce la proporción real de razas asiáticas u otras en ambos ensayos. Por lo tanto, no hay suficientes datos de otras razas asiáticas chinas con respecto a su eficacia o reacciones adversas en ensayos clínicos.

Según un estudio de farmacocinética poblacional de venetoclax publicado en 2016, que integró a 505 sujetos de 8 ensayos clínicos, concluyó que la raza no era una covariable que afectara la farmacocinética de venetoclax. Sin embargo, solo se incluyeron 6 asiáticos (1,19 %), y la mayoría de los sujetos tenían leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (SLL) o linfoma no Hodgkin (LNH), y es posible que los resultados no se generalicen directamente a la LMA pacientes La farmacocinética de Venetoclax se ve afectada por muchos factores, y los factores más influyentes pueden ser el contenido de grasa de la dieta y el uso concomitante de inhibidores o inductores de CYP3A. En particular, los pacientes con neoplasias hematológicas a menudo requieren agentes antifúngicos (como voriconazol, posaconazol) como profilaxis o tratamiento de infecciones fúngicas durante la quimioterapia. Por lo tanto, estos dos factores serán considerados en este estudio.

El efecto secundario más común después de usar venetoclax es la citopenia. Alrededor del 40 % de los pacientes desarrollaron neutropenia grave, el 4,7 % requirió la interrupción del tratamiento y el 3,7 % requirió una reducción de la dosis en los ensayos clínicos de fase 2. Aunque ningún paciente requiere la suspensión permanente del tratamiento con venetoclax debido a la neutropenia, el 9 % de los pacientes necesitan interrumpir el tratamiento con venetoclax debido a una infección. La incidencia de trombocitopenia severa y anemia es del 18% y 15%. Estudios recientes han encontrado que la incidencia de neutropenia e infección parece estar inversamente relacionada con la concentración sanguínea de venetoclax, es decir, cuanto mayor es la concentración sanguínea de venetoclax, menor es la incidencia de neutropenia e infección.

Este estudio observacional está diseñado para examinar la concentración plasmática de venetoclax en pacientes con CLL o AML, para crear un modelo farmacocinético de venetoclax en la población china y para analizar el grado en que los inhibidores e inductores de la enzima CYP pueden tener efecto sobre la concentración plasmática de venetoclax. Además, en este estudio también se analizará la asociación entre la eficacia terapéutica, los eventos adversos y la concentración plasmática de venetoclax, y el objetivo final es establecer el principio de ajuste de dosis clínica en el futuro.