Farmakokinetik af Venetoclax hos patienter med akut myeloid leukæmi

Venetoclax er blevet godkendt i kombination med azacitidin eller decitabin eller lavdosis cytarabin til behandling af nyligt diagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML) hos voksne, der er 75 år eller ældre, eller som har komorbiditeter, der udelukker brug af intensiv induktionskemoterapi. Der er flere kliniske forsøg med Venetoclax til behandling af AML. I forsøg M14-358 (NCT02203773) var 91 % af kombinationen af ​​venetoclax og azacitidin kaukasiske, mens omkring 87 % af kombinationen af ​​Venetoclax og decitabin var kaukasiske. I et andet forsøg M14-387 (NCT02287233) var op til 94,9 % af kombinationen af ​​venetoclax og lavdosis cytarabin-gruppen kaukasiske. Den faktiske andel af asiatiske eller andre racer er dog ukendt i begge forsøg. Derfor er der ikke nok data fra kinesiske andre asiatiske racer vedrørende dets effektivitet eller bivirkninger i kliniske forsøg.

Ifølge en venetoclax populations farmakokinetisk undersøgelse offentliggjort i 2016, som integrerede 505 forsøgspersoner fra 8 kliniske forsøg, konkluderede, at race ikke var en kovariat, der påvirker venetoclax PK. Imidlertid var kun 6 asiater (1,19%) inkluderet, og de fleste af forsøgspersonerne var kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), lille lymfatisk lymfom (SLL) eller non-Hodgkins lymfom (NHL), og resultaterne er muligvis ikke direkte generaliserede til AML patienter. Farmakokinetikken af ​​Venetoclax påvirkes af mange faktorer, og de mest indflydelsesrige faktorer kan være fedtindhold fra kosten og samtidig brug af CYP3A-hæmmere eller -inducere. Især patienter med hæmatologiske maligniteter kræver ofte antifungale midler (såsom voriconazol, posaconazol) som profylakse eller behandling af svampeinfektioner under kemoterapi. Derfor vil disse to faktorer blive overvejet i denne undersøgelse.

Den mest almindelige bivirkning efter brug af venetoclax er cytopeni. Omkring 40 % af patienterne udviklede alvorlig neutropeni, 4,7 % krævede afbrydelse af behandlingen, og 3,7 % krævede dosisreduktion i fase 2 kliniske forsøg. Selvom ingen patient behøver permanent seponering af venetoclax-behandling på grund af neutropeni, skal 9 % af patienterne seponere venetoclax-behandling på grund af infektion. Hyppigheden af ​​svær trombocytopeni og anæmi er 18 % og 15 %. Nylige undersøgelser har fundet ud af, at forekomsten af ​​neutropeni og infektion synes at være omvendt relateret til blodkoncentrationen af ​​venetoclax, det vil sige, jo højere blodkoncentrationen af ​​venetoclax er, jo lavere er forekomsten af ​​neutropeni og infektion.

Dette observationsstudie er designet til at undersøge plasmakoncentrationen af ​​venetoclax hos patienter med CLL eller AML, for at skabe en farmakokinetisk model for venetoclax i den kinesiske befolkning og analysere, i hvilket omfang CYP-enzymhæmmere og -inducere kan have effekt på venetoclax-plasmakoncentrationen. Desuden vil sammenhængen mellem terapeutisk effektivitet, uønskede hændelser og venetoclax plasmakoncentration også blive analyseret i denne undersøgelse, og det endelige formål er at etablere princippet om klinisk dosisjustering i fremtiden.