Pharmacocinétique du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Le vénétoclax a été approuvé en association avec l'azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine à faible dose pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LAM) nouvellement diagnostiquée chez les adultes âgés de 75 ans ou plus, ou qui présentent des comorbidités qui empêchent l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive. Il existe plusieurs essais cliniques de Venetoclax pour le traitement de la LAM. Dans l'essai M14-358 (NCT02203773), 91 % de l'association de vénétoclax et d'azacitidine étaient de race blanche, tandis qu'environ 87 % de l'association de vénétoclax et de décitabine étaient de race blanche. Dans un autre essai M14-387 (NCT02287233), jusqu'à 94,9 % des personnes du groupe combinant le vénétoclax et la cytarabine à faible dose étaient de race blanche. Cependant, la proportion réelle de races asiatiques ou autres est inconnue dans les deux essais. Par conséquent, il n'y a pas suffisamment de données provenant d'autres races asiatiques chinoises concernant son efficacité ou ses effets indésirables dans les essais cliniques.

Selon une étude pharmacocinétique de population sur le vénétoclax publiée en 2016, qui a intégré 505 sujets issus de 8 essais cliniques, a conclu que la race n'était pas une covariable affectant le vénétoclax PK. Cependant, seuls 6 Asiatiques (1,19 %) ont été inclus, et la plupart des sujets étaient atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), de petit lymphome lymphocytaire (SLL) ou de lymphome non hodgkinien (LNH), et les résultats peuvent ne pas être directement généralisés à la LAM. les patients. La pharmacocinétique de Venetoclax est affectée par de nombreux facteurs, et les facteurs les plus influents peuvent être la teneur en graisses provenant de l'alimentation et de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A. En particulier, les patients atteints d'hémopathies malignes ont souvent besoin d'agents antifongiques (tels que le voriconazole, le posaconazole) comme prophylaxie ou traitement des infections fongiques pendant la chimiothérapie. Ces deux facteurs seront donc considérés dans cette étude.

L'effet secondaire le plus courant après l'utilisation du vénétoclax est la cytopénie. Environ 40 % des patients ont développé une neutropénie sévère, 4,7 % ont nécessité une interruption du traitement et 3,7 % ont nécessité une réduction de la posologie dans les essais cliniques de phase 2. Bien qu'aucun patient ne nécessite un arrêt définitif du traitement par vénétoclax en raison d'une neutropénie, 9 % des patients doivent arrêter le traitement par vénétoclax en raison d'une infection. L'incidence de la thrombocytopénie sévère et de l'anémie est de 18 % et 15 %. Des études récentes ont montré que l'incidence de la neutropénie et de l'infection semble être inversement proportionnelle à la concentration sanguine de vénétoclax, c'est-à-dire que plus la concentration sanguine de vénétoclax est élevée, plus l'incidence de la neutropénie et de l'infection est faible.

Cette étude observationnelle est conçue pour examiner la concentration plasmatique de vénétoclax chez les patients atteints de LLC ou de LAM, pour créer un modèle pharmacocinétique du vénétoclax dans la population chinoise et pour analyser dans quelle mesure les inhibiteurs et inducteurs de l'enzyme CYP peuvent avoir un effet sur la concentration plasmatique de vénétoclax. De plus, l'association entre l'efficacité thérapeutique, les événements indésirables et la concentration plasmatique de vénétoclax sera également analysée dans cette étude, et l'objectif final est d'établir le principe d'un ajustement clinique de la dose à l'avenir.