Farmakokinetyka wenetoklaksu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Wenetoklaks został zarejestrowany w skojarzeniu z azacytydyną lub decytabiną lub małą dawką cytarabiny w leczeniu nowo rozpoznanej ostrej białaczki szpikowej (AML) u osób dorosłych w wieku 75 lat lub starszych lub z chorobami współistniejącymi, które wykluczają zastosowanie intensywnej chemioterapii indukcyjnej. Istnieje kilka badań klinicznych Venetoklaksu w leczeniu AML. W badaniu M14-358 (NCT02203773) 91% kombinacji wenetoklaksu i azacytydyny było rasy kaukaskiej, podczas gdy około 87% kombinacji wenetoklaksu i decytabiny było rasy kaukaskiej. W innym badaniu M14-387 (NCT02287233) do 94,9% osób z grupy otrzymującej kombinację wenetoklaksu i cytarabiny w małej dawce było rasy kaukaskiej. Jednak rzeczywisty odsetek ras azjatyckich lub innych jest nieznany w obu próbach. Dlatego nie ma wystarczających danych z innych chińskich ras azjatyckich dotyczących jego skuteczności lub działań niepożądanych w badaniach klinicznych.

Według badania farmakokinetyki populacyjnej wenetoklaksu opublikowanego w 2016 r., w którym wzięło udział 505 pacjentów z 8 badań klinicznych, stwierdzono, że rasa nie jest zmienną towarzyszącą wpływającą na farmakokinetykę wenetoklaksu. Jednak uwzględniono tylko 6 Azjatów (1,19%), a większość pacjentów cierpiała na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL), chłoniaka z małych limfocytów (SLL) lub chłoniaka nieziarniczego (NHL), a wyników nie można bezpośrednio uogólniać na AML pacjenci. Na farmakokinetykę wenetoklaksu ma wpływ wiele czynników, a najbardziej wpływowym czynnikiem może być zawartość tłuszczu w diecie i jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A. W szczególności pacjenci z nowotworami hematologicznymi często wymagają stosowania leków przeciwgrzybiczych (takich jak worykonazol, pozakonazol) jako profilaktyki lub leczenia zakażeń grzybiczych podczas chemioterapii. Dlatego te dwa czynniki zostaną wzięte pod uwagę w niniejszym opracowaniu.

Najczęstszym działaniem niepożądanym po zastosowaniu wenetoklaksu jest cytopenia. U około 40% pacjentów wystąpiła ciężka neutropenia, 4,7% wymagało przerwania leczenia, a 3,7% wymagało zmniejszenia dawki w badaniach klinicznych fazy 2. Chociaż żaden pacjent nie wymaga trwałego przerwania leczenia wenetoklaksem z powodu neutropenii, 9% pacjentów musi przerwać leczenie wenetoklaksem z powodu infekcji. Częstość występowania ciężkiej małopłytkowości i niedokrwistości wynosi 18% i 15%. Ostatnie badania wykazały, że częstość występowania neutropenii i infekcji wydaje się być odwrotnie proporcjonalna do stężenia wenetoklaksu we krwi, to znaczy im wyższe stężenie wenetoklaksu we krwi, tym mniejsza częstość występowania neutropenii i infekcji.

To badanie obserwacyjne ma na celu zbadanie stężenia wenetoklaksu w osoczu u pacjentów z PBL lub AML, stworzenie modelu farmakokinetycznego wenetoklaksu w populacji chińskiej oraz przeanalizowanie, w jakim stopniu inhibitory i induktory enzymów CYP mogą wpływać na stężenie wenetoklaksu w osoczu. Ponadto w tym badaniu przeanalizowany zostanie również związek między skutecznością terapeutyczną, zdarzeniami niepożądanymi i stężeniem wenetoklaksu w osoczu, a ostatecznym celem jest ustalenie zasad dostosowania dawki klinicznej w przyszłości.