Farmakokinetik för Venetoclax hos patienter med akut myeloid leukemi

Venetoclax har godkänts i kombination med azacitidin eller decitabin eller lågdos cytarabin för behandling av nydiagnostiserad akut myeloid leukemi (AML) hos vuxna som är 75 år eller äldre, eller som har komorbiditeter som utesluter användning av intensiv induktionskemoterapi. Det finns flera kliniska prövningar av Venetoclax för behandling av AML. I studien M14-358 (NCT02203773) var 91 % av kombinationen venetoclax och azacitidin kaukasiska, medan cirka 87 % av kombinationen av Venetoclax och decitabin var kaukasiska. I en annan studie M14-387 (NCT02287233) var upp till 94,9 % av kombinationen av venetoclax och lågdos cytarabin-gruppen kaukasiska. Den faktiska andelen asiatiska eller andra raser är dock okänd i båda försöken. Därför finns det inte tillräckligt med data från kinesiska andra asiatiska raser angående dess effekt eller biverkningar i kliniska prövningar.

Enligt en farmakokinetisk studie av venetoclax-populationen publicerad 2016, som integrerade 505 försökspersoner från 8 kliniska prövningar, drog slutsatsen att ras inte var en kovariat som påverkar venetoclax PK. Men endast 6 asiater (1,19%) inkluderades, och de flesta av försökspersonerna var kronisk lymfatisk leukemi (KLL), små lymfatiska lymfom (SLL) eller non-Hodgkins lymfom (NHL), och resultaten kanske inte direkt generaliseras till AML patienter. Farmakokinetiken för Venetoclax påverkas av många faktorer, och de mest inflytelserika faktorerna kan vara fetthalt från kosten och samtidig användning av CYP3A-hämmare eller -inducerare. Särskilt patienter med hematologiska maligniteter kräver ofta svampdödande medel (såsom vorikonazol, posakonazol) som profylax eller behandling av svampinfektioner under kemoterapi. Därför kommer dessa två faktorer att beaktas i denna studie.

Den vanligaste biverkningen efter användning av venetoclax är cytopeni. Cirka 40 % av patienterna utvecklade svår neutropeni, 4,7 % krävde ett avbrott i behandlingen och 3,7 % krävde dosreduktion i fas 2 kliniska prövningar. Även om ingen patient behöver avbryta behandlingen med venetoclax permanent på grund av neutropeni, behöver 9 % av patienterna avbryta venetoclax-behandlingen på grund av infektion. Incidensen av svår trombocytopeni och anemi är 18 % och 15 %. Nyligen genomförda studier har funnit att förekomsten av neutropeni och infektion verkar vara omvänt relaterad till blodkoncentrationen av venetoclax, det vill säga ju högre blodkoncentrationen av venetoclax är, desto lägre förekomst av neutropeni och infektion.

Denna observationsstudie är utformad för att undersöka plasmakoncentrationen av venetoclax hos patienter med KLL eller AML, för att skapa en farmakokinetisk modell av venetoclax i den kinesiska befolkningen, och för att analysera i vilken utsträckning CYP-enzymhämmare och -inducerare kan ha effekt på venetoclax-plasmakoncentrationen. Dessutom kommer sambandet mellan terapeutisk effektivitet, biverkningar och venetoclax plasmakoncentration också att analyseras i denna studie, och det slutliga syftet är att fastställa principen för klinisk dosjustering i framtiden.