Farmacocinetica di Venetoclax in pazienti con leucemia mieloide acuta

Venetoclax è stato approvato in combinazione con azacitidina o decitabina o citarabina a basso dosaggio per il trattamento della leucemia mieloide acuta (AML) di nuova diagnosi negli adulti di età pari o superiore a 75 anni o con comorbidità che precludono l'uso della chemioterapia di induzione intensiva. Esistono diversi studi clinici di Venetoclax per il trattamento della LMA. Nello studio M14-358 (NCT02203773), il 91% della combinazione di venetoclax e azacitidina era caucasico, mentre circa l'87% della combinazione di Venetoclax e decitabina era caucasico. In un altro studio M14-387 (NCT02287233), fino al 94,9% della combinazione di venetoclax e gruppo citarabina a basso dosaggio erano caucasici. Tuttavia, la proporzione effettiva di razze asiatiche o di altro tipo è sconosciuta in entrambe le prove. Pertanto, non ci sono dati sufficienti da cinesi di altre razze asiatiche riguardo alla sua efficacia o reazioni avverse negli studi clinici.

Secondo uno studio di farmacocinetica della popolazione venetoclax pubblicato nel 2016, che ha integrato 505 soggetti provenienti da 8 studi clinici, ha concluso che la razza non era una covariata che influenzava la farmacocinetica di venetoclax. Tuttavia, sono stati inclusi solo 6 asiatici (1,19%) e la maggior parte dei soggetti erano leucemia linfocitica cronica (LLC), piccolo linfoma linfocitico (SLL) o linfoma non-Hodgkin (NHL) e i risultati potrebbero non essere direttamente generalizzati all'AML pazienti. La farmacocinetica di Venetoclax è influenzata da molti fattori e i fattori più influenti possono essere il contenuto di grassi derivante dalla dieta e l'uso concomitante di inibitori o induttori del CYP3A. In particolare, i pazienti con neoplasie ematologiche spesso richiedono agenti antimicotici (come voriconazolo, posaconazolo) come profilassi o trattamento delle infezioni fungine durante la chemioterapia. Pertanto, questi due fattori saranno considerati in questo studio.

L'effetto collaterale più comune dopo l'uso di venetoclax è la citopenia. Circa il 40% dei pazienti ha sviluppato neutropenia grave, il 4,7% ha richiesto l'interruzione del trattamento e il 3,7% ha richiesto una riduzione del dosaggio negli studi clinici di fase 2. Sebbene nessun paziente richieda l'interruzione permanente del trattamento con venetoclax a causa della neutropenia, il 9% dei pazienti deve interrompere il trattamento con venetoclax a causa di un'infezione. L'incidenza di grave trombocitopenia e anemia è del 18% e del 15%. Recenti studi hanno scoperto che l'incidenza di neutropenia e infezione sembra essere inversamente correlata alla concentrazione ematica di venetoclax, cioè, maggiore è la concentrazione ematica di venetoclax, minore è l'incidenza di neutropenia e infezione.

Questo studio osservazionale è progettato per esaminare la concentrazione plasmatica di venetoclax in pazienti con CLL o AML, per creare un modello farmacocinetico di venetoclax nella popolazione cinese e per analizzare la misura in cui gli inibitori e gli induttori dell'enzima CYP possono avere effetto sulla concentrazione plasmatica di venetoclax. Inoltre, in questo studio verrà analizzata anche l'associazione tra efficacia terapeutica, eventi avversi e concentrazione plasmatica di venetoclax e lo scopo finale è quello di stabilire il principio dell'aggiustamento clinico della dose in futuro.