Farmakokinetika venetoclaxu u pacientů s akutní myeloidní leukémií

Venetoclax byl schválen v kombinaci s azacitidinem nebo decitabinem nebo nízkou dávkou cytarabinu k léčbě nově diagnostikované akutní myeloidní leukémie (AML) u dospělých ve věku 75 let nebo starších nebo u těch, kteří mají komorbidity, které vylučují použití intenzivní indukční chemoterapie. Existuje několik klinických studií s Venetoclaxem pro léčbu AML. Ve studii M14-358 (NCT02203773) bylo 91 % kombinace venetoklaxu a azacitidinu bělochů, zatímco asi 87 % kombinace venetoklaxu a decitabinu bylo kavkazské. V jiné studii M14-387 (NCT02287233) bylo až 94,9 % venetoklaxové a nízkodávkované skupiny cytarabinu bělochů. Skutečný podíl asijských nebo jiných ras však není v obou studiích znám. Proto není dostatek údajů od čínských jiných asijských ras ohledně jeho účinnosti nebo nežádoucích účinků v klinických studiích.

Podle populační farmakokinetické studie venetoklaxu publikované v roce 2016, která integrovala 505 subjektů z 8 klinických studií, dospěla k závěru, že rasa není kovariátou, která ovlivňuje PK venetoklaxu. Bylo však zahrnuto pouze 6 Asiatů (1,19 %) a většina subjektů byla chronická lymfocytární leukémie (CLL), malý lymfocytární lymfom (SLL) nebo non-Hodgkinův lymfom (NHL) a výsledky nelze přímo zobecnit na AML pacientů. Farmakokinetiku Venetoclaxu ovlivňuje mnoho faktorů a nejvlivnějšími faktory může být obsah tuku z diety a současné užívání inhibitorů nebo induktorů CYP3A. Zejména pacienti s hematologickými malignitami často vyžadují antimykotika (jako je vorikonazol, posakonazol) jako profylaxi nebo léčbu plísňových infekcí během chemoterapie. Proto budou tyto dva faktory v této studii zohledněny.

Nejčastějším nežádoucím účinkem po použití venetoklaxu je cytopenie. Asi u 40 % pacientů se rozvinula těžká neutropenie, 4,7 % vyžadovalo přerušení léčby a 3,7 % vyžadovalo snížení dávky ve fázi 2 klinických studií. Ačkoli žádný pacient nevyžaduje trvalé ukončení léčby venetoklaxem z důvodu neutropenie, 9 % pacientů musí léčbu venetoklaxem přerušit kvůli infekci. Incidence těžké trombocytopenie a anémie je 18 % a 15 %. Nedávné studie zjistily, že výskyt neutropenie a infekce se zdá být nepřímo úměrný koncentraci venetoklaxu v krvi, to znamená, že čím vyšší je koncentrace venetoklaxu v krvi, tím nižší je výskyt neutropenie a infekce.

Tato observační studie je navržena tak, aby zkoumala plazmatickou koncentraci venetoklaxu u pacientů s CLL nebo AML, vytvořila farmakokinetický model venetoklaxu v čínské populaci a analyzovala, do jaké míry mohou mít inhibitory a induktory enzymu CYP vliv na plazmatickou koncentraci venetoklaxu. Kromě toho bude v této studii také analyzována souvislost mezi terapeutickou účinností, nežádoucími účinky a plazmatickou koncentrací venetoklaxu a konečným účelem je stanovit princip klinické úpravy dávky v budoucnu.