Pitkäaikainen kliininen tutkimus CN128:sta talassemiapotilailla

Kliininen tutkimus - IIa - Tutkimuksen kuvaus - Yksityiskohtainen kuvaus

1. Ensisijaiset tavoitteet:

   • Arvioida haittatapahtumia, haittavaikutuksia, vakavia haittavaikutuksia ja vakavia haittavaikutuksia tutkimusjakson aikana turvallisuuden tutkimiseksi;
   • Arvioida seerumin ferritiinin muutoksia ajan kuluessa CN128:n suun kautta antamisen jälkeen talassemiapotilailla, jotka ovat riippuvaisia ​​verensiirrosta ja jotka ovat vähintään 16-vuotiaita, tehon tutkimiseksi;
   • Arvioida vaikutusta raudan erittymiseen maksaan sen jälkeen, kun CN128:a on annettu suun kautta 12, 24 viikon ajan talassemiapotilailla, jotka ovat riippuvaisia ​​verensiirrosta ja jotka ovat vähintään 16-vuotiaita, tehon tutkimiseksi;
   • Arvioida vaikutusta raudan erittymiseen sydämessä sen jälkeen, kun CN128:a on annettu suun kautta 12, 24 viikon ajan talassemiapotilailla, jotka ovat riippuvaisia ​​verensiirrosta ja jotka ovat vähintään 16-vuotiaita, tehon tutkimiseksi;
   • Arvioida niiden potilaiden osuutta, joilla on alentunut tai muuttumaton maksan rautapitoisuus sen jälkeen, kun CN128:a on annettu suun kautta 12, 24 viikon ajan talassemiapotilailla, jotka ovat riippuvaisia ​​verensiirrosta ja jotka ovat vähintään 16-vuotiaita, tehon tutkimiseksi;
   • Arvioida CN128:n pitkäaikaisen suun kautta antamisen turvallisuutta ja tehoa talassemiapotilailla, jotka ovat riippuvaisia ​​verensiirrosta ja jotka ovat vähintään 16-vuotiaita.

2. Design:

   • Tutkimus on suunniteltu yksihaaraiseksi ja avatuksi vaiheen IIa kliiniseksi tutkimukseksi CN128:n turvallisuuden ja tehokkuuden tutkimiseksi.
   • Yhteensä 50 soveltuvaa koehenkilöä on tarkoitus ottaa mukaan ja CN128:n anto suun kautta 24 viikon ajan tai 48 viikon ajan hoitosuunnitelman mukaan. Hoitojakso on päivästä 0 - 24 viikkoa ja pidennetty hoitojakso oli 25 viikosta 48 viikkoon.
   • Hallintosuunnitelma:

   Koe aloitetaan pienemmällä CN128-annoksella (10 mg/kg ruumiinpainoa [bw]) kahden viikon ajan, minkä jälkeen koehenkilöt palaavat tutkimuskeskukseen. Jos CN128:aan liittyvää ei-hyväksyttävää toksisuutta ei havaita, koehenkilöille annetaan suurempi annos (15 mg/kg ruumiinpainoa [bw], bid). Jos CN128:aan liittyvää ei-hyväksyttävää toksisuutta havaitaan, koehenkilöiden antaminen keskeytetään tai lopetetaan. Jos haittatapahtuma muuttuu normaaliksi tai epänormaaliksi, mutta sillä ei ole kliinistä merkitystä suspension antamisen jälkeen, koehenkilöille annetaan pienempi annos CN128:a (10 mg/kg [bw], kahdesti). Jos CN128:aa on otettu annoksella 15 mg/kg, jos havaitaan CN128:aan liittyvää ei-hyväksyttävää toksisuutta, annos pienennetään 10 mg/kg:aan. Jos oireita ei ilmene, annosta voidaan nostaa 15 mg:aan/kg. Jos CN128:aan liittyvää ei-hyväksyttävää toksisuutta esiintyy edelleen, koehenkilöiden antaminen keskeytetään tai lopetetaan. Jos haittatapahtuma muuttuu normaaliksi tai epänormaaliksi, mutta sillä ei ole kliinistä merkitystä suspension antamisen jälkeen, koehenkilöille annetaan pienempi annos CN128:a (10 mg/kg [bw], kahdesti). Annos arvioidaan kahden tai neljän viikon välein.

   Koehenkilöiden lääkitystila, epämiellyttävät oireet, samanaikainen lääkitys tai ei-lääkehoito kirjattiin päivittäin.

3. Aiheen sisällyttämiskriteerit:

   • Talassemiapotilaat.
   • Verensiirtojen määrä kuukaudessa ≥1. Tai hemoglobiinia ei voida pitää 90 g/l yläpuolella, jos verensiirtoja on harvemmin kuin kerran kuukaudessa.
   • Seerumin ferritiini ≥ 500 µg/l
   • 16-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat
   • Osallistu kokeeseen ja allekirjoita tietoinen suostumus.

4. Aiheen poissulkemiskriteerit:

   • Aktiivinen B-hepatiitti (HBsAg-positiivinen, HBsAb-negatiivinen) tai hepatiitti C (HCV-vasta-ainepositiivinen, havaittavissa oleva HCV-RNA ja ALT normaalin alueen ulkopuolella)
   • Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus (mukaan lukien: mahahaava, pohjukaissuolihaava, maha- tai ruokatorven suonikohju, haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, maha-suolikanavan syöpä, perinnöllinen geneettinen moninkertainen suolistopolyypit) ja maha-suolikanavan perforaatio, maha-suolikanavan leikkaus, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, ja muut mahdolliset tutkijoiden harkitsemat suolistokomplikaatiot;
   • ALT tai AST > 2,5 × ULN tai seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN;
   • Neutropeniapotilas (neutrofiilien määrä < 1,5 × 109/l);
   • Aktiivinen infektio hallitsematon;
   • Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan CYP3A:n voimakkaita indusoivia tai voimakkaita estäjälääkkeitä tai lääkettä, joka voi pidentää QT-aikaa, tai lääkettä, joka voi vähentää neutrofiilien määrää, mutta jotka eivät voi väliaikaisesti keskeyttää tällaisten lääkkeiden käyttöä;
   • Potilaat, jotka ovat allergisia tai vasta-aiheisia CN128-tablettien pääaineosille tai apuaineille;
   • Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa tunnettu pitkän QT-oireyhtymä; QTc > 480 ms; kliinisesti merkittävä kammion tai eteisen nopea rytmihäiriö;
   • Potilaat, jotka eivät voi hyväksyä magneettikuvausta havaitsemiskeinona, kuten klaustrofobinen magneettikuvaus, sydämentahdistin ja ferromagneettisia metalliimplantteja käyttävät potilaat;
   • Synnytyssuunnittelija (mukaan lukien miespuoliset koehenkilöt) kokeen kuluessa tai 3 kuukauden kuluessa kokeen päättymisestä;
   • Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin kolmen kuukauden aikana ennen testivalmisteen ottamista, lukuun ottamatta ei-interventiotutkimuksia;
   • raskaana olevat tai imettävät naiset;
   • Ei sovellu osallistumaan tutkijoiden arvioimaan tutkimukseen.

5. Käyttö:

   Kaikille koehenkilöille annetaan pienempi (10 mg/kg, bid) tai suurempi annos (15 mg/kg, bid) 24 tai 48 viikon ajan annostelusuunnitelman mukaan.

6. Turvallisuusarvioinnit:

   Turvallisuusarvioinnit sisältävät haittatapahtumat, haittavaikutukset, vakavat haittatapahtumat ja vakavat haittavaikutukset; kasvu (paino, pituus); kokonais- ja vapaa testosteroni miehillä, follikkelia tuottava hormoni ja luteinisoiva hormoni naisilla; elintoiminnot ja elektrokardiogrammi; kuulo, laboratoriokoe (verirutiini, veren biokemia, hyytymistoiminta, kilpirauhasen ja sivurauhasten toiminta, virtsan rutiini jne.), virtsan raskaustesti (hedelmällisessä iässä olevat naiset) jne.

7. Tehoarvioinnit:

   Tehoarvioinnit sisältävät seerumin ferritiinin, maksan rautapitoisuuden (MRI R2) ja sydämen rautapitoisuuden (MRI T2*).

8. Tilastot:

   • Koehenkilöiden ominaisuuksien jakauma Tutkimukseen osallistuneiden koehenkilöiden demografiset ominaisuudet, yleiset olosuhteet ja perusolosuhteet (esihoito) analysoitiin. Mittaustiedot on kuvattu keskiarvoilla, keskihajonnalla, minimiarvolla ja maksimiarvolla, kun taas kvalitatiiviset tiedot luetellaan tiheydellä ja prosentilla.
   • Turvallisuusanalyysi Turvallisuuspäätepisteitä varten käytettiin kuvaavaa tilastollista analyysiä. Tee yhteenveto haittatapahtumien, haittavaikutusten, tutkimuksesta vetäytymiseen johtaneiden haittatapahtumien, kuolemaan johtaneiden haittatapahtumien, vakavien haittatapahtumien ja vakavien haittavaikutusten esiintyvyydestä. Ilmaantuvuus lasketaan alajärjestelmän, oireen/merkin mukaan. Haittavaikutusten ja haittavaikutusten vakavuus: jos samassa henkilössä esiintyy useita haittatapahtumia, vakavin niistä sisällytetään analyysiin; jos samalla koehenkilöllä esiintyi erilaisia ​​haittatapahtumia, vakavimmat haittatapahtumat laskettiin analyysiin. Lääkealtistus tutkimuksen aikana: kuvaile lääkitysmyöntyvyyttä tutkimuksen aikana, todellinen annos, annostelun muutokset tutkimuksen aikana, onko tutkimus keskeytetty ja keskeytyksen syyt.
   • Tehokkuusanalyysi Kuvattiin keskiarvo, keskihajonta, mediaani, minimi- ja maksimiarvot ja laskettiin 95 %:n luottamusvälit. Parillista T-testiä käytettiin vertaamaan kutakin aikapistettä perusviivaan tarvittaessa. 95 %:n luottamusväli laskettiin Clopper-Pearsonin menetelmällä potilaiden osuudelle.