Dlouhodobá klinická studie CN128 u pacientů s thalasémií

Klinická studie - IIa - Popis studie - Podrobný popis

1. Primární cíle:

   • Vyhodnotit nežádoucí účinky, nežádoucí reakce, závažné nežádoucí účinky a závažné nežádoucí reakce během období studie za účelem prozkoumání bezpečnosti;
   • Vyhodnotit změny sérového feritinu v průběhu času po perorálním podání CN128 u pacientů s talasémií závislých na krevní transfuzi a ve věku 16 a více let, aby se prozkoumala účinnost;
   • Vyhodnotit účinek na vylučování železa v játrech po perorálním podávání CN128 po dobu 12, 24 týdnů u pacientů s thalasémií závislých na krevní transfuzi a ve věku 16 a více let, aby se prozkoumala účinnost;
   • Vyhodnotit účinek na vylučování železa v srdci po perorálním podávání CN128 po dobu 12, 24 týdnů u pacientů s thalasémií závislých na krevní transfuzi a ve věku 16 a více let, aby se prozkoumala účinnost;
   • Vyhodnotit podíl pacientů se sníženým nebo nezměněným obsahem železa v játrech po perorálním podávání CN128 po dobu 12, 24 týdnů u pacientů s thalasémií závislých na krevní transfuzi a ve věku 16 a více let, aby se prozkoumala účinnost;
   • Vyhodnotit bezpečnost a účinnost dlouhodobého perorálního podávání CN128 u pacientů s talasémií, kteří jsou závislí na krevní transfuzi a ve věku 16 let a více.

2. Design:

   • Studie je navržena jako jednoramenná a otevřená klinická studie fáze IIa, aby se prozkoumala bezpečnost a účinnost CN128.
   • Celkem se plánuje zapsání 50 způsobilých subjektů a orální podávání CN128 po dobu 24 týdnů nebo 48 týdnů podle plánu podávání. Doba léčby je od dne 0 do 24 týdnů a prodloužená doba léčby byla od 25 týdnů do 48 týdnů.
   • Administrativní plán:

   Zkouška bude zahájena nižší dávkou CN128 (10 mg/kg tělesné hmotnosti [bw], bid) po dobu dvou týdnů, poté se subjekty vrátí do studijního centra. Pokud není zjištěna žádná nepřijatelná toxicita spojená s CN128, bude subjektům podána vyšší dávka (15 mg/kg tělesné hmotnosti [bw], dvakrát denně). Pokud je zjištěna nepřijatelná toxicita spojená s CN128, subjektům bude pozastaveno nebo zastaveno podávání. Pokud se nežádoucí příhoda změní na normální nebo abnormální, ale bez klinického významu po podání suspenze, bude subjektům podána nižší dávka CN128 (10 mg/kg tělesné hmotnosti [bw], dvakrát denně). Pokud je po užití CN128 v dávce 15 mg/kg zjištěna nepřijatelná toxicita spojená s CN128, dávka se sníží na 10 mg/kg. Pokud se neobjeví žádné příznaky, lze dávku zvýšit na 15 mg/kg. Pokud se nepřijatelná toxicita související s CN128 stále vyskytuje, subjektům bude pozastaveno nebo zastaveno podávání. Pokud se nežádoucí příhoda změní na normální nebo abnormální, ale bez klinického významu po podání suspenze, bude subjektům podána nižší dávka CN128 (10 mg/kg tělesné hmotnosti [bw], dvakrát denně). Dávka bude hodnocena jednou za dva nebo čtyři týdny.

   Denně byl zaznamenáván stav medikace, nepříjemné symptomy, souběžná medikace nebo neléková terapie.

3. Kritéria pro zařazení předmětu:

   • Pacienti s thalasémií.
   • Počet krevních transfuzí za měsíc ≥1. Nebo hemoglobin nemůže být udržován na 90 g/l výše, pokud je krevní transfuze méně než jednou za měsíc.
   • Sérový feritin ≥ 500 µg/l
   • Pacienti ve věku 16 a více let
   • Přihlaste se jako dobrovolník do procesu a podepište informovaný souhlas.

4. Kritéria vyloučení předmětu:

   • Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní, HBsAb negativní) nebo hepatitida C (pozitivní HCV protilátky, detekovatelná HCV RNA a ALT mimo normální rozmezí)
   • Aktivní gastrointestinální onemocnění v anamnéze (včetně: žaludečního vředu, duodenálního vředu, žaludečních nebo jícnových varixů, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, rakoviny trávicího traktu, familiárních genetických mnohočetných střevních polypů) a anamnézy gastrointestinální perforace, gastrointestinálních operací, které ovlivňují vstřebávání léku a dalších potenciálních střevní komplikace zvažované výzkumníky;
   • ALT nebo AST > 2,5 × ULN nebo sérový kreatinin > 1,5 × ULN;
   • Pacient s neutropenií (počet neutrofilů < 1,5 × 109 / l);
   • Aktivní nekontrolovaná infekce;
   • Pacienti, kteří v současné době užívají léky se silným induktorem nebo silným inhibitorem CYP3A, nebo lék, který může prodloužit QT interval, nebo lék, který může snížit počet neutrofilů, ale nemůže dočasně přerušit užívání takových léků;
   • Pacienti, kteří jsou alergičtí nebo mají kontraindikaci na hlavní složky nebo pomocné látky tablet CN128;
   • Vrozený syndrom dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; QTc > 480 ms; klinicky významná ventrikulární nebo síňová rychlá arytmie;
   • Pacienti, kteří nemohou přijmout MRI jako detekční prostředky, jako jsou klaustrofobičtí pro MRI, kardiostimulátor a ti, kteří používají feromagnetické kovové implantáty;
   • Plánovač porodů (včetně mužů) během nebo do 3 měsíců po skončení studie;
   • Účastnil se dalších klinických studií během tří měsíců před podáním testovacího přípravku, s výjimkou neintervenčních studií;
   • Těhotné nebo kojící ženy;
   • Nevhodné pro účast ve studii zvažované výzkumníky.

5. Používání:

   Všem subjektům bude podávána nižší (10 mg/kg tělesné hmotnosti, dvakrát denně) nebo vyšší dávka (15 mg/kg tělesné hmotnosti, dvakrát denně) po dobu 24 nebo 48 týdnů, podle plánu podávání.

6. Hodnocení bezpečnosti:

   Hodnocení bezpečnosti zahrnuje nežádoucí účinky, nežádoucí reakce, závažné nežádoucí účinky a závažné nežádoucí reakce; růst (váha, výška); celkový a volný testosteron u mužů, hormon generující folikuly a luteinizační hormonin u žen; vitální funkce a elektrokardiogram; sluch, laboratorní vyšetření (krevní rutina, biochemie krve, koagulační funkce, funkce štítné žlázy a paražláz, rutina moči atd.), těhotenský test z moči (ženy ve fertilním věku) atd.

7. Hodnocení účinnosti:

   Hodnocení účinnosti zahrnuje sérový feritin, obsah železa v játrech (MRI R2) a obsah železa v srdci (MRI T2*).

8. Statistika:

   • Rozložení charakteristik subjektu Demografické charakteristiky, obecné podmínky a základní podmínky (předléčení) zapsaných subjektů byly analyzovány. Data měření jsou popsána průměrem, směrodatnou odchylkou, minimální hodnotou a maximální hodnotou, zatímco kvalitativní údaje uvádí četnost a procento.
   • Analýza bezpečnosti Pro bezpečnostní koncové body byla použita deskriptivní statistická analýza. Shrňte výskyt nežádoucích příhod, nežádoucích reakcí, nežádoucích příhod vedoucích k vyřazení ze studie, nežádoucích příhod vedoucích k úmrtí, závažných nežádoucích příhod a závažných nežádoucích reakcí. Incidence se vypočítává podle subsystému, symptomu/znaku. Závažnost nežádoucích účinků a nežádoucích účinků: pokud se u stejného subjektu vyskytne více nežádoucích účinků, do analýzy je zahrnut ten nejzávažnější; pokud se u stejného subjektu vyskytly různé nežádoucí účinky, byly v analýze započítány nejzávažnější nežádoucí účinky. Expozice léčivu během studie: popište dodržování medikace během studie, skutečnou dávku, úpravy podávání během studie, zda byla studie přerušena a důvody pozastavení.
   • Analýza účinnosti Byl popsán průměr, standardní odchylka, medián, minimální a maximální hodnoty a byly vypočteny 95% intervaly spolehlivosti. Párový T-test byl použit k porovnání každého časového bodu se základní linií, pokud to bylo nutné. 95% interval spolehlivosti byl vypočten pomocí Clopper-Pearsonovy metody pro podíl pacientů.