LY3214996 ja setuksimabi yksinään tai yhdessä abemasiklibin kanssa ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen paksusuolensyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitetun tietoisen suostumuksen antaminen ennen seulontatoimenpiteiden suorittamista
• Histologisesti (tai sytologisesti) vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooman diagnoosi, jossa kliininen vahvistus ei-leikkauskelvottomasta ja/tai metastaattisesta taudista, joka on mitattavissa RECIST 1.1 -kriteerien mukaan
• Perustason kudospohjaiset KRAS-, NRAS-, EGFR-, BRAF- ja MEK1-villityypin kasvaimet
• Aiempi hoito vähintään yhdellä systeemisellä kemoterapia-ohjelmalla mCRC:n hoitoon tai uusiutumiseen/etenemiseen, johon liittyy ei-leikkauskelvottomien tai metastaattisten sairauksien kehittyminen 6 kuukauden sisällä resektoidun paksusuolensyövän adjuvanttikemoterapiasta
• Kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] aste = < 1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen satunnaistamista. Viimeisen solunsalpaajaannoksen ja satunnaistamisen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän pesujakso (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa)
• Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava päättyneet ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 14 päivän poistumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja satunnaistamisen välillä
• Vasemmanpuoleinen primaarinen kasvain
• Aiempi hoito anti-EGFR-hoidolla (setuksimabi tai panitumumabi) ja sen eteneminen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl verensiirron kanssa tai ilman
• Verihiutaleet (PLT) >= 100 x 10^9/l ilman verensiirtoja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN)

• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN ja < 2 mg/dl

  • Huomautus: Potilaat, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN, sallitaan, jos heidän epäsuora bilirubiinitasonsa on < 1,5 x ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN, tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty Cockcroft-Gaultin mukaan) >= 50 ml/min seulonnassa
• Korjattu QT-aika (QTc) = < 480 ms (mieluiten keskiarvo kolmen rinnakkaissähkökardiogrammin [EKG:stä])
• Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä

• Naispotilaat ovat joko postmenopausaalisessa vähintään 1 vuoden ajan, ovat kirurgisesti steriilejä vähintään 6 viikkoa tai heidän on suostuttava asianmukaisiin varotoimiin raskauden välttämiseksi seulonnasta seurannan kautta, jos he ovat hedelmällisessä iässä.

  • Huomautus: Sallittuja ehkäisymenetelmiä ovat: miesten kondomi spermisidillä, naisten kondomi spermisidillä, pallea spermisidillä, kohdunkaulan sieni tai kohdunkaulan korkki spermisidillä. Nämä tulee ilmoittaa potilaille ja vahvistaa heidän ymmärryksensä. Kaikilla naisilla raskaustestin tuloksen on oltava negatiivinen 24 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta tutkimuksessa ja 24 tunnin sisällä ennen jokaista sykliä. Miesten on suostuttava ryhtymään asianmukaisiin varotoimiin välttääkseen lapsen syntymisen seulonnasta 100 päivän kuluessa hoidon päättymisestä

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi asteen 3 tai 4 allerginen reaktio tai setuksimabista johtuva sietämättömyys
• Oikeanpuoleinen tai poikittainen paksusuolen primaarinen kasvain
• Perustason kudospohjainen KRAS-, NRAS-, EGFR-, BRAF- ja MEK1-mutatoitunut kasvain
• Aktiivinen infektio, joka vaatii samanaikaista antibioottien käyttöä
• Tällä hetkellä käytetään samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia
• Aiemmin päättynyt tai peruutettu tästä tutkimuksesta tai mistä tahansa muusta ERK1/2-estäjää tutkivasta tutkimuksesta

• Mikä tahansa tunnettu oireinen aivometastaasi

  • Huomautus: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tai joita ei ole hoidettu tähän sairauteen ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Tunnettujen aivometastaasien on oltava stabiileja >= 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista seulonnassa.
• Tunnettu leptomeningeaalinen sairaus
• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus 3 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan in situ karsinooma tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuisuus; muut kiinteät kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa
  • Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (esim. aste 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia
  • Potilaalla on ollut jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmia (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys
• Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi >= 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >= 90 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta
• Potilaalla on aktiivinen systeeminen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäisiä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloitushetkellä) sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C (esimerkiksi hepatiitti B) pinta-antigeenipositiivinen.) Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten. Tiedossa oleva akuutti tai krooninen haimatulehdus (akuutti haimatulehdus ilman toistuvia tapahtumia edellisten 24 kuukauden aikana sallitaan)
• Maha-suolikanavan heikentynyt toiminta tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta)
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi
• Potilaat, jotka saavat abemasiklibiä: Potilaalla on vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa). , vaikea munuaisten vajaatoiminta [esim. arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min], suuri mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiemmin ollut Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai sitä korkeampaan ripuliin)
• Suuri leikkaus = < 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista hoitavan tutkijan harkinnan mukaan
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun