LY3214996 og Cetuximab alene eller i kombination med Abemaciclib til behandling af inoperabel eller metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af underskrevet informeret samtykke før eventuelle screeningsprocedurer udføres
• Histologisk (eller cytologisk) bekræftet diagnose af adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen, med klinisk bekræftelse af inoperabel og/eller metastatisk sygdom, der er målbar i henhold til RECIST 1.1 kriterier
• Baseline vævsbaseret KRAS, NRAS, EGFR, BRAF og MEK1 vildtype tumor
• Forudgående behandling med mindst ét ​​systemisk kemoterapiregime for mCRC, eller recidiv/progression med udvikling af inoperabel eller metastatisk sygdom inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi for resekteret kolorektal cancer
• Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis og randomisering (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling)
• Patienter, der modtog strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutning af strålebehandling og randomisering
• Venstresidet primær tumor
• Tidligere behandling med og progression af anti-EGFR-behandling (cetuximab eller panitumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller uden transfusioner
• Blodplader (PLT) >= 100 x 10^9/L uden transfusioner
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)

• Total bilirubin =< 1,5 x ULN og < 2 mg/dL

  • Bemærk: Patienter, der har et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min ved screening
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms (helst middelværdien fra tredobbelte elektrokardiogrammer [EKG'er])
• Kan tage oral medicin

• Kvindelige patienter er enten postmenopausale i mindst 1 år, er kirurgisk sterile i mindst 6 uger eller skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet fra screening gennem opfølgning, hvis de er i den fødedygtige alder

  • Bemærk: Tilladte præventionsmetoder omfatter: mandligt kondom med sæddræbende middel, kvindeligt kondom med sæddræbende middel, mellemgulv med sæddræbende middel, cervikal svamp eller cervikal hætte med sæddræbende middel. Disse bør kommunikeres til patienterne og deres forståelse bekræftes. For alle kvinder skal graviditetstestresultatet være negativt inden for 24 timer efter start af behandling på undersøgelsen og inden for 24 timer før hver cyklus. Mænd skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til et barn fra screening gennem 100 dage efter afslutningen af ​​behandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en grad 3 eller 4 allergisk reaktion eller intolerabilitet tilskrevet cetuximab
• Højresidet eller tværgående colon primær tumor
• Baseline vævsbaseret KRAS, NRAS, EGFR, BRAF og MEK1 muteret tumor
• Aktiv infektion, der kræver samtidig brug af antibiotika
• Bruger i øjeblikket samtidig medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4
• Tidligere afsluttet eller trukket tilbage fra denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger en ERK1/2-hæmmer

• Enhver kendt symptomatisk hjernemetastaser

  • Bemærk: Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Kendte hjernemetastaser skal være stabile i >= 4 uger, hvor billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) ikke viser nogen aktuel evidens for progressive hjernemetastaser ved screening
• Kendt leptomeningeal sygdom
• Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter undersøgelsens start, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før studiestart

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvigt (dvs. grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
  • Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 90 mm Hg, trods igangværende behandling
• Patienten har aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen) svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C (f.eks. hepatitis B) overfladeantigen positiv.) Screening er ikke nødvendig for tilmelding. Kendt anamnese med akut eller kronisk pancreatitis (historie med akut pancreatitis uden tilbagevendende hændelser i de foregående 24 måneder er tilladt)
• Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption)
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer
• For patienter, der får abemaciclib: Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, alvorlig dyspnø i hvile eller behov for iltbehandling , alvorlig nyreinsufficiens [f.eks. estimeret kreatininclearance < 30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré)
• Større operation =< 6 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller manglende genopretning efter bivirkninger af en sådan procedure efter den behandlende investigator
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen