LY3214996 et cetuximab seul ou en association avec l'abémaciclib pour le traitement du cancer colorectal non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé signé avant toute procédure de dépistage en cours
• Diagnostic histologiquement (ou cytologiquement) confirmé d'adénocarcinome du côlon ou du rectum, avec confirmation clinique d'une maladie non résécable et/ou métastatique mesurable selon les critères RECIST 1.1
• Tumeur tissulaire de base KRAS, NRAS, EGFR, BRAF et MEK1 de type sauvage
• Traitement antérieur avec au moins un schéma de chimiothérapie systémique pour le mCRC, ou récidive/progression avec développement d'une maladie non résécable ou métastatique dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante pour le cancer colorectal réséqué
• Les patients ayant reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (grade CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] = < 1) des effets aigus de la chimiothérapie à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant la randomisation. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et la randomisation (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie)
• Les patients qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et la randomisation
• Tumeur primaire du côté gauche
• Traitement antérieur par un traitement anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) et progression de celui-ci
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL avec ou sans transfusions
• Plaquettes (PLT) >= 100 x 10^9/L sans transfusions
• Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN et < 2 mg/dL

  • Remarque : Les patients qui ont un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN seront autorisés si leur taux de bilirubine indirecte est =< 1,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min au dépistage
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 480 ms (de préférence la moyenne des électrocardiogrammes en triple [ECG])
• Capable de prendre des médicaments par voie orale

• Les patientes sont soit ménopausées depuis au moins 1 an, soient chirurgicalement stériles pendant au moins 6 semaines, ou doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse du dépistage au suivi si elles sont en âge de procréer

  • Remarque : Les méthodes de contraception autorisées comprennent : le préservatif masculin avec spermicide, le préservatif féminin avec spermicide, le diaphragme avec spermicide, l'éponge cervicale ou la cape cervicale avec spermicide. Celles-ci doivent être communiquées aux patients et leur compréhension doit être confirmée. Pour toutes les femmes, le résultat du test de grossesse doit être négatif dans les 24 heures suivant le début du traitement de l'étude et dans les 24 heures précédant chaque cycle. Les hommes doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant à partir du dépistage jusqu'à 100 jours après la fin du traitement

Critère d'exclusion:

• Antécédents de réaction allergique ou d'intolérance de grade 3 ou 4 attribuée au cetuximab
• Tumeur primitive colique droite ou transverse
• Tumeur mutée KRAS, NRAS, EGFR, BRAF et MEK1 basée sur les tissus de base
• Infection active nécessitant l'utilisation concomitante d'antibiotiques
• Utilisation actuelle de médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
• A déjà terminé ou retiré de cette étude ou de toute autre étude portant sur un inhibiteur de ERK1/2

• Toute métastase cérébrale symptomatique connue

  • Remarque : Les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales connues doivent être stables pendant> = 4 semaines, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage
• Maladie leptoméningée connue
• Malignité antérieure ou concomitante dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, avec les exceptions suivantes : cancer basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer superficiel de la vessie, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente ; autres tumeurs solides traitées de manière curative sans preuve de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude

• Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c.-à-d. grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction < 6 mois avant le dépistage, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique
  • Le patient a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), ou arrêt cardiaque soudain
• Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique >= 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique >= 90 mmHg, malgré le traitement actuel
• Le patient a une infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou une hépatite B ou C active connue (par exemple, l'hépatite B antigène de surface positif.) Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription. Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique (les antécédents de pancréatite aiguë sans événements récurrents au cours des 24 mois précédents sont autorisés)
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale)
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique
• Pour les patients recevant de l'abémaciclib : le patient présente une ou des affections préexistantes graves et/ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie , insuffisance rénale sévère [par ex. clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min], antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn ou colite ulcéreuse préexistante ou affection chronique préexistante entraînant une diarrhée initiale de grade 2 ou plus)
• Chirurgie majeure = < 6 semaines avant le début du médicament à l'étude ou incapacité à se remettre des effets secondaires d'une telle procédure à la discrétion de l'investigateur traitant
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude