LY3214996 e Cetuximab da solo o in combinazione con Abemaciclib per il trattamento del carcinoma colorettale non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening
• Diagnosi istologicamente (o citologicamente) confermata di adenocarcinoma del colon o del retto, con conferma clinica di malattia non resecabile e/o metastatica misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• Tumore di tipo selvaggio basato su tessuto KRAS, NRAS, EGFR, BRAF e MEK1 al basale
• Precedente trattamento con almeno un regime chemioterapico sistemico per mCRC, o recidiva/progressione con sviluppo di malattia non resecabile o metastatica entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante per carcinoma colorettale resecato
• I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] = <1) dagli effetti acuti della chemioterapia ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la randomizzazione (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia)
• I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione
• Tumore primitivo del lato sinistro
• Trattamento precedente e progressione della terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL con o senza trasfusioni
• Piastrine (PLT) >= 100 x 10^9/L senza trasfusioni
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)

• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN e < 2 mg/dL

  • Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è =< 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN, o clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min allo screening
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 ms (preferibilmente la media da elettrocardiogrammi triplicati [ECG])
• In grado di assumere farmaci per via orale

• Le pazienti di sesso femminile sono in postmenopausa da almeno 1 anno, sono chirurgicamente sterili da almeno 6 settimane o devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza dallo screening al follow-up se potenzialmente fertili

  • Nota: i metodi contraccettivi consentiti includono: preservativo maschile con spermicida, preservativo femminile con spermicida, diaframma con spermicida, spugna cervicale o cappuccio cervicale con spermicida. Questi dovrebbero essere comunicati ai pazienti e la loro comprensione confermata. Per tutte le donne, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo entro 24 ore dall'inizio del trattamento nello studio ed entro 24 ore prima di ogni ciclo. I maschi devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare di generare un figlio dallo screening fino a 100 giorni dopo la fine della terapia

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di reazione allergica o intollerabilità di grado 3 o 4 attribuita a cetuximab
• Tumore primitivo del colon destro o trasversale
• Tumore mutato KRAS, NRAS, EGFR, BRAF e MEK1 basato su tessuto al basale
• Infezione attiva che richiede l'uso concomitante di antibiotici
• Attualmente utilizza farmaci concomitanti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4
• Precedentemente completato o ritirato da questo studio o da qualsiasi altro studio che indaga su un inibitore ERK1/2

• Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica nota

  • Nota: sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali note devono essere stabili per >= 4 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening
• Malattia leptomeningea nota
• Tumore maligno precedente o concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente; altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (es. grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
  • Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso
• Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica >= 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica >= 90 mm Hg, nonostante la terapia in corso
• - Il paziente ha un'infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio) infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota (ad esempio, epatite B antigene di superficie positivo.) Lo screening non è richiesto per l'iscrizione. Storia nota di pancreatite acuta o cronica (è consentita una storia di pancreatite acuta senza eventi ricorrenti nei 24 mesi precedenti)
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico
• Per i pazienti che ricevono abemaciclib: Il paziente ha una o più condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia , insufficienza renale grave [ad es. clearance stimata della creatinina < 30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale)
• Chirurgia maggiore = < 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura a discrezione dello sperimentatore curante
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio