LY3214996 y cetuximab solo o en combinación con abemaciclib para el tratamiento del cáncer colorrectal irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

• Provisión de un consentimiento informado firmado antes de que se realice cualquier procedimiento de detección.
• Diagnóstico confirmado histológicamente (o citológicamente) de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad irresecable y/o metastásica medible según los criterios RECIST 1.1
• Tumor de tipo salvaje KRAS, NRAS, EGFR, BRAF y MEK1 basado en tejido de referencia
• Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para mCRC, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante para cáncer colorrectal resecado
• Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] grado =< 1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de grado 2 antes de la aleatorización. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la aleatorización (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia)
• Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización
• Tumor primario del lado izquierdo
• Tratamiento previo y progresión con terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL con o sin transfusiones
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9/L sin transfusiones
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN)

• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN y < 2 mg/dL

  • Nota: Se permitirán pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN si su nivel de bilirrubina indirecta es =< 1,5 x ULN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min en la selección
• Intervalo QT corregido (QTc) = < 480 ms (preferiblemente la media de electrocardiogramas triplicados [ECG])
• Capaz de tomar medicamentos orales.

• Las pacientes mujeres son posmenopáusicas durante al menos 1 año, son estériles quirúrgicamente durante al menos 6 semanas o deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo de la detección a través del seguimiento si están en edad fértil.

  • Nota: Los métodos anticonceptivos permitidos incluyen: condón masculino con espermicida, condón femenino con espermicida, diafragma con espermicida, esponja cervical o capuchón cervical con espermicida. Estos deben comunicarse a los pacientes y confirmar su comprensión. Para todas las mujeres, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento en el estudio y dentro de las 24 horas anteriores a cada ciclo. Los hombres deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar engendrar un hijo desde la evaluación hasta los 100 días posteriores al final de la terapia.

Criterio de exclusión:

• Historia de una reacción alérgica grado 3 o 4 o intolerancia atribuida a cetuximab
• Tumor primario del colon transverso o del lado derecho
• Tumor mutado en KRAS, NRAS, EGFR, BRAF y MEK1 basado en tejido basal
• Infección activa que requiere el uso concomitante de antibióticos
• Actualmente usa medicamentos concomitantes que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4
• Completado o retirado previamente de este estudio o de cualquier otro estudio que investigue un inhibidor de ERK1/2

• Cualquier metástasis cerebral sintomática conocida

  • Nota: Se permiten pacientes previamente tratados o no tratados para esta afección que están asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales conocidas deben permanecer estables durante >= 4 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección
• Enfermedad leptomeníngea conocida
• Neoplasia maligna anterior o concurrente dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
  • El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 90 mmHg, a pesar del tratamiento actual
• El paciente tiene una infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa conocida (por ejemplo, hepatitis B antígeno de superficie positivo). La evaluación no es necesaria para la inscripción. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica (se permiten antecedentes de pancreatitis aguda sin eventos recurrentes en los 24 meses anteriores)
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Para pacientes que reciben abemaciclib: El paciente tiene una condición médica preexistente grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, impediría la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia). , insuficiencia renal grave [p. aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de grado 2 o superior al inicio)
• Cirugía mayor = < 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento a discreción del investigador tratante
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.