LY3214996 en Cetuximab alleen of in combinatie met Abemaciclib voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures die worden uitgevoerd
• Histologisch (of cytologisch) bevestigde diagnose van adenocarcinoom van het colon of rectum, met klinische bevestiging van inoperabele en/of gemetastaseerde ziekte die meetbaar is volgens de RECIST 1.1-criteria
• Baseline op weefsel gebaseerde KRAS, NRAS, EGFR, BRAF en MEK1 wildtype tumor
• Eerdere behandeling met ten minste één systemisch chemotherapieschema voor mCRC, of ​​recidief/progressie met ontwikkeling van inoperabele of gemetastaseerde ziekte binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie voor gereseceerde colorectale kanker
• Patiënten die chemotherapie kregen, moeten hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad =< 1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie voorafgaand aan randomisatie. Er is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie en randomisatie (op voorwaarde dat de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen)
• Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en de randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist
• Linkszijdige primaire tumor
• Voorafgaande behandeling met, en progressie op, anti-EGFR-therapie (cetuximab of panitumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL met of zonder transfusies
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100 x 10^9/L zonder transfusies
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)

• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN en < 2 mg/dL

  • Opmerking: Patiënten met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN worden toegelaten als hun indirecte bilirubinegehalte =< 1,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min bij screening
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval =< 480 ms (bij voorkeur het gemiddelde van drievoudige elektrocardiogrammen [ECG's])
• In staat om orale medicatie in te nemen

• Vrouwelijke patiënten zijn ofwel postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar, zijn chirurgisch steriel gedurende ten minste 6 weken, of moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen vanaf screening tot en met follow-up als ze zwanger kunnen worden

  • Opmerking: Toegestane anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​mannencondoom met zaaddodend middel, vrouwencondoom met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, cervicaal sponsje of cervicaal kapje met zaaddodend middel. Deze moeten aan de patiënten worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd. Voor alle vrouwen geldt dat het resultaat van de zwangerschapstest binnen 24 uur na aanvang van de behandeling tijdens het onderzoek en binnen 24 uur voorafgaand aan elke cyclus negatief moet zijn. Mannen moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat ze een kind verwekken vanaf de screening tot 100 dagen na het einde van de therapie

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een graad 3 of 4 allergische reactie of onverdraagbaarheid toegeschreven aan cetuximab
• Rechtszijdige of transversale colon primaire tumor
• Baseline op weefsel gebaseerde KRAS-, NRAS-, EGFR-, BRAF- en MEK1-gemuteerde tumor
• Actieve infectie die gelijktijdig gebruik van antibiotica vereist
• Gebruikt momenteel gelijktijdige medicatie die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn
• Eerder voltooid of teruggetrokken uit dit onderzoek of enig ander onderzoek naar een ERK1/2-remmer

• Elke bekende symptomatische hersenmetastase

  • Opmerking: patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld zijn voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptica, zijn toegestaan. Bekende hersenmetastasen moeten >= 4 weken stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. Magnetic Resonance Imaging [MRI] of computertomografie [CT]) geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont
• Bekende leptomeningeale ziekte
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit; andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening
  • Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
  • De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 90 mm Hg, ondanks huidige therapie
• De patiënt heeft een actieve systemische bacteriële infectie (die intraveneuze [IV] antibiotica nodig heeft op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C (bijvoorbeeld hepatitis B oppervlakte-antigeen positief.) Screening is niet vereist voor inschrijving. Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis (voorgeschiedenis van acute pancreatitis zonder terugkerende gebeurtenissen in de voorgaande 24 maanden is toegestaan)
• Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie)
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures
• Voor patiënten die abemaciclib krijgen: De patiënt heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of zuurstoftherapie nodig hebben). , ernstige nierinsufficiëntie [bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min], voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree)
• Grote operatie =< 6 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of het niet herstellen van bijwerkingen van een dergelijke procedure naar goeddunken van de behandelend onderzoeker
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien