LY3214996 a cetuximab samostatně nebo v kombinaci s Abemaciclibem pro léčbu neresekovatelného nebo metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli prověřovacích postupů
• Histologicky (nebo cytologicky) potvrzená diagnóza adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta s klinickým potvrzením neresekovatelného a/nebo metastatického onemocnění, které je měřitelné podle kritérií RECIST 1.1
• Základní tkáňové nádory KRAS, NRAS, EGFR, BRAF a MEK1 divokého typu
• Předchozí léčba alespoň jedním režimem systémové chemoterapie pro mCRC nebo recidivy/progrese s rozvojem neresekovatelného nebo metastatického onemocnění během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii u resekovaného kolorektálního karcinomu
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se před randomizací museli zotavit (Stupeň obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] = < 1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a randomizací (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii) je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a randomizací je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní
• Levostranný primární nádor
• Předchozí léčba a progrese anti-EGFR terapie (cetuximab nebo panitumumab)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl s transfuzí nebo bez ní
• Krevní destičky (PLT) >= 100 x 10^9/l bez transfuzí
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)

• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN a < 2 mg/dl

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají hladinu celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, budou povoleni, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu =< 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) >= 50 ml/min při screeningu
• Korigovaný interval QT (QTc) = < 480 ms (nejlépe průměr z trojitého elektrokardiogramu [EKG])
• Schopný perorálně užívat léky

• Pacientky jsou buď postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku, jsou chirurgicky sterilní po dobu alespoň 6 týdnů, nebo musí souhlasit s přijetím vhodných opatření, aby zabránily otěhotnění před screeningem prostřednictvím sledování, pokud jsou v plodném věku

  • Poznámka: Mezi povolené metody antikoncepce patří: mužský kondom se spermicidem, ženský kondom se spermicidem, diafragma se spermicidem, cervikální houba nebo cervikální čepice se spermicidem. Ty by měly být sděleny pacientům a jejich porozumění by mělo být potvrzeno. U všech žen musí být výsledek těhotenského testu negativní do 24 hodin od zahájení léčby ve studii a do 24 hodin před každým cyklem. Muži musí souhlasit s tím, že přijmou vhodná opatření, aby se vyhnuli zplodení dítěte ze screeningu do 100 dnů po ukončení léčby

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza alergické reakce 3. nebo 4. stupně nebo nesnášenlivosti připisované cetuximabu
• Pravostranný nebo příčný primární nádor tlustého střeva
• Základní tkáňový mutovaný nádor KRAS, NRAS, EGFR, BRAF a MEK1
• Aktivní infekce vyžadující současné užívání antibiotik
• V současné době užíváme současně léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4
• Dříve dokončené nebo stažené z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající inhibitor ERK1/2

• Jakékoli známé symptomatické mozkové metastázy

  • Poznámka: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Známé mozkové metastázy musí být stabilní po dobu >= 4 týdnů, přičemž zobrazování (např. magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu
• Známé leptomeningeální onemocnění
• Předchozí nebo souběžná malignita do 3 let od vstupu do studie s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in-situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; jiné solidní nádory léčené kurativně bez důkazu recidivy alespoň 3 roky před vstupem do studie

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, aortokoronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem
  • Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
  • Pacient má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a fibrilace komor) nebo náhlá srdeční zástava
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalé zvýšení systolického krevního tlaku >= 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 90 mmHg, navzdory současné léčbě
• Pacient má aktivní systémovou bakteriální infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C (například hepatitida B povrchový antigen pozitivní.) Pro zápis není vyžadován screening. Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy (anamnéza akutní pankreatitidy bez opakujících se příhod v předchozích 24 měsících je povolena)
• Zhoršená gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie
• Pro pacienty užívající abemaciclib: Pacient má vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího bránil účasti v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii těžké poškození ledvin [např. odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie)
• Velký chirurgický zákrok = < 6 týdnů před zahájením studie léku nebo selhání zotavení z vedlejších účinků takového postupu podle uvážení ošetřujícího výzkumníka
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii