LY3214996 和西妥昔单抗单独或与 Abemaciclib 联合治疗不可切除或转移性结直肠癌

纳入标准：

• 在执行任何筛选程序之前提供已签署的知情同意书
• 经组织学（或细胞学）确诊为结肠或直肠腺癌，临床证实为根据 RECIST 1.1 标准可测量的不可切除和/或转移性疾病
• 基于基线组织的 KRAS、NRAS、EGFR、BRAF 和 MEK1 野生型肿瘤
• 既往接受过至少一种转移性结直肠癌全身化疗方案，或已切除结直肠癌辅助化疗后 6 个月内出现复发/进展并出现不可切除或转移性疾病
• 接受化疗的患者必须在随机分组前从化疗的急性效应中恢复（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 等级 =< 1），残余脱发或 2 级周围神经病变除外。 最后一次化疗剂量和随机分组之间需要至少 21 天的清除期（前提是患者未接受放疗）
• 接受放疗的患者必须已经完成放疗的急性效应并完全康复。 在放疗结束和随机化之间需要至少 14 天的清除期
• 左侧原发肿瘤
• 抗 EGFR 治疗（西妥昔单抗或帕尼单抗）的既往治疗和进展
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL 有或没有输血
• 血小板 (PLT) >= 100 x 10^9/L 无输血
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)

• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 且 < 2 mg/dL

  • 注意：如果患者的间接胆红素水平 =< 1.5 x ULN，则允许总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者
• 筛选时血清肌酐 =< 1.5 x ULN，或计算的肌酐清除率（根据 Cockcroft-Gault 确定）>= 50 mL/min
• 校正后的 QT (QTc) 间期 =< 480 毫秒（最好是三次心电图 [ECG] 的平均值）
• 可以口服药物

• 女性患者绝经至少 1 年，手术绝育至少 6 周，或者如果有生育潜力，必须同意采取适当的预防措施以避免通过随访筛查怀孕

  • 注：允许的避孕方法包括：含杀精子剂的男用避孕套、含杀精子剂的女用避孕套、含杀精子剂的隔膜、宫颈海绵或含杀精子剂的宫颈帽。 这些应该传达给患者并确认他们的理解。 对于所有女性，妊娠试验结果必须在研究开始治疗后 24 小时内和每个周期前 24 小时内呈阴性。 男性必须同意采取适当的预防措施，以避免在治疗结束后的 100 天内生孩子进行筛查

排除标准：

• 西妥昔单抗引起的 3 级或 4 级过敏反应或不耐受史
• 右侧或横结肠原发肿瘤
• 基于基线组织的 KRAS、NRAS、EGFR、BRAF 和 MEK1 突变肿瘤
• 需要同时使用抗生素的活动性感染
• 目前使用的伴随药物是 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂
• 以前完成或退出本研究或调查 ERK1/2 抑制剂的任何其他研究

• 任何已知的症状性脑转移

  • 注意：允许以前接受过或未接受过这种情况治疗的患者在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下无症状。 已知的脑转移必须稳定 >= 4 周，影像学（例如磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）证明在筛选时没有进展性脑转移的当前证据
• 已知的软脑膜疾病
• 进入研究后 3 年内既往或并发恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤；在进入研究前至少 3 年没有复发证据的其他实体瘤得到治愈

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛选前 < 6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）
  • 有症状的慢性心力衰竭（即 2 级或更高），筛选前 < 6 个月内临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据，房颤和阵发性室上性心动过速除外
  • 患者有以下任何一种病史：心血管病因晕厥、病理性室性心律失常（包括但不限于室性心动过速和心室颤动）或心脏骤停
• 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 >= 150 mmHg 或舒张压 >= 90 mm Hg，尽管目前正在接受治疗
• 患者患有活动性全身细菌感染（在开始研究治疗时需要静脉内 [IV] 抗生素）、真菌感染或可检测的病毒感染（例如已知的人类免疫缺陷病毒阳性或已知活动性乙型或丙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原阳性。） 入学不需要筛选。 已知的急性或慢性胰腺炎病史（允许在过去 24 个月内没有复发事件的急性胰腺炎病史）
• 胃肠道功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术导致肠道吸收减少）
• 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
• 对于接受 abemaciclib 的患者：患者有严重和/或不受控制的既往疾病，根据研究者的判断，这些疾病将排除参与本研究（例如，间质性肺病、严重的休息时呼吸困难或需要氧疗, 严重的肾功能损害 [例如 估计肌酐清除率 < 30 毫升/分钟]，涉及胃或小肠的大手术切除史，或先前存在的克罗恩病或溃疡性结肠炎或先前存在的导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性病）
• 大手术 =< 开始研究药物前 6 周或治疗研究者判断未能从此类手术的副作用中恢复
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，经人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测呈阳性证实
• 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神、认知或其他状况