LY3214996 og Cetuximab alene eller i kombinasjon med Abemaciclib for behandling av inoperabel eller metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer utføres
• Histologisk (eller cytologisk) bekreftet diagnose av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, med klinisk bekreftelse av ikke-opererbar og/eller metastatisk sykdom som er målbar i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• Baseline vevsbasert KRAS, NRAS, EGFR, BRAF og MEK1 villtypetumor
• Tidligere behandling med minst ett systemisk kjemoterapiregime for mCRC, eller tilbakefall/progresjon med utvikling av ikke-opererbar eller metastatisk sykdom innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi for reseksjonert kolorektal kreft
• Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) fra de akutte effektene av kjemoterapi med unntak av gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og randomisering (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling)
• Pasienter som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom avsluttet strålebehandling og randomisering
• Venstresidig primærtumor
• Tidligere behandling med, og progresjon på, anti-EGFR-behandling (cetuximab eller panitumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller uten transfusjoner
• Blodplater (PLT) >= 100 x 10^9/L uten transfusjoner
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN)

• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN og < 2 mg/dL

  • Merk: Pasienter som har et totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN vil bli tillatt hvis deres indirekte bilirubinnivå er =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min ved screening
• Korrigert QT (QTc) intervall =< 480 ms (fortrinnsvis gjennomsnittet fra trippel elektrokardiogrammer [EKG])
• Kunne ta orale medisiner

• Kvinnelige pasienter er enten postmenopausale i minst 1 år, er kirurgisk sterile i minst 6 uker, eller må godta å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet fra screening gjennom oppfølging hvis de er i fertil alder

  • Merk: Tillatte prevensjonsmetoder inkluderer: mannlig kondom med spermicid, kvinnelig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, cervical svamp eller cervical cap med spermicid. Disse bør kommuniseres til pasientene og deres forståelse bekreftes. For alle kvinner må resultatet av graviditetstesten være negativt innen 24 timer etter behandlingsstart og innen 24 timer før hver syklus. Menn må godta å ta passende forholdsregler for å unngå å bli far til et barn fra screening gjennom 100 dager etter avsluttet terapi

Ekskluderingskriterier:

• Historie med en grad 3 eller 4 allergisk reaksjon eller intoleranse tilskrevet cetuximab
• Høyresidig eller tverrgående primærtumor i tykktarmen
• Baseline vevsbasert KRAS, NRAS, EGFR, BRAF og MEK1 mutert svulst
• Aktiv infeksjon som krever samtidig bruk av antibiotika
• Bruker for tiden samtidig medisiner som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4
• Tidligere fullført eller trukket tilbake fra denne studien eller enhver annen studie som undersøker en ERK1/2-hemmer

• Enhver kjent symptomatisk hjernemetastaser

  • Merk: Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Kjente hjernemetastaser må være stabile i >= 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening
• Kjent leptomeningeal sykdom
• Tidligere eller samtidig malignitet innen 3 år etter studiestart, med følgende unntak: adekvat behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studiestart

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før screening
  • Symptomatisk kronisk hjertesvikt (dvs. grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi
  • Pasienten har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikkelarytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk >= 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >= 90 mm Hg, til tross for gjeldende behandling
• Pasienten har aktiv systemisk bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktviruspositivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C (for eksempel hepatitt B) overflateantigen positiv.) Screening er ikke nødvendig for påmelding. Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt (historie med akutt pankreatitt uten gjentakende hendelser i de foregående 24 månedene er tillatt)
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer
• For pasienter som får abemaciclib: Pasienten har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter etterforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller behov for oksygenbehandling , alvorlig nedsatt nyrefunksjon [f.eks. estimert kreatininclearance < 30 ml/min], historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré)
• Større operasjon =< 6 uker før oppstart av studiemedikamentet eller unnlatelse av å komme seg etter bivirkninger av en slik prosedyre etter den behandlende etterforskerens skjønn
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien