LY3214996 och Cetuximab ensamt eller i kombination med Abemaciclib för behandling av inoperabel eller metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke innan eventuella screeningprocedurer utförs
• Histologiskt (eller cytologiskt) bekräftad diagnos av adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen, med klinisk bekräftelse av icke-opererbar och/eller metastaserad sjukdom som är mätbar enligt RECIST 1.1-kriterier
• Baslinjevävnadsbaserad KRAS, NRAS, EGFR, BRAF och MEK1 vildtypstumör
• Tidigare behandling med minst en systemisk kemoterapiregim för mCRC, eller återfall/progression med utveckling av icke-opererbar eller metastaserande sjukdom inom 6 månader efter adjuvant kemoterapi för resekerad kolorektal cancer
• Patienter som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad =< 1) från de akuta effekterna av kemoterapi med undantag för kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före randomisering. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidos och randomisering (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling)
• Patienter som fått strålbehandling måste ha fullbordat och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling och randomisering
• Vänstersidig primärtumör
• Tidigare behandling med, och progression av, anti-EGFR-behandling (cetuximab eller panitumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller utan transfusioner
• Trombocyter (PLT) >= 100 x 10^9/L utan transfusioner
• Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN)

• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN och < 2 mg/dL

  • Obs: Patienter som har en total bilirubinnivå > 1,5 x ULN kommer att tillåtas om deras indirekta bilirubinnivå är =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance (bestämt enligt Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min vid screening
• Korrigerat QT (QTc) intervall =< 480 ms (helst medelvärdet från tredubbla elektrokardiogram [EKG])
• Kan ta orala mediciner

• Kvinnliga patienter är antingen postmenopausala i minst 1 år, är kirurgiskt sterila i minst 6 veckor eller måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet från screening genom uppföljning om de är fertila.

  • Notera: Tillåtna preventivmetoder inkluderar: manlig kondom med spermiedödande medel, kvinnlig kondom med spermiedödande medel, diafragma med spermiedödande medel, cervikal svamp eller cervikal mössa med spermiedödande medel. Dessa bör kommuniceras till patienterna och deras förståelse bekräftas. För alla kvinnor måste resultatet av graviditetstestet vara negativt inom 24 timmar efter påbörjad behandling och inom 24 timmar före varje cykel. Män måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till ett barn från screening under 100 dagar efter avslutad terapi

Exklusions kriterier:

• Historik med en allergisk reaktion eller intolerans av grad 3 eller 4 tillskriven cetuximab
• Högersidig eller tvärgående kolon primärtumör
• Baslinjevävnadsbaserad KRAS, NRAS, EGFR, BRAF och MEK1 muterad tumör
• Aktiv infektion som kräver samtidig användning av antibiotika
• Använder för närvarande samtidig medicinering som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4
• Tidigare avslutade eller dragna ur denna studie eller någon annan studie som undersöker en ERK1/2-hämmare

• Alla kända symtomatiska hjärnmetastaser

  • Obs: Patienter som tidigare behandlats eller obehandlats för detta tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Kända hjärnmetastaser måste vara stabila i >= 4 veckor, med avbildning (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) som inte visar några aktuella bevis på progressiva hjärnmetastaser vid screening
• Känd leptomeningeal sjukdom
• Tidigare eller samtidig malignitet inom 3 år från studiestart, med följande undantag: adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer hudcancer, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet; andra solida tumörer behandlade kurativt utan tecken på återfall i minst 3 år före studiestart

• Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stent) < 6 månader före screening
  • Symtomatisk kronisk hjärtsvikt (dvs. grad 2 eller högre), historia eller aktuella tecken på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
  • Patienten har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd
• Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande höjning av systoliskt blodtryck >= 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >= 90 mm Hg, trots aktuell behandling
• Patienten har aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), svampinfektion eller påvisbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C (till exempel hepatit B) ytantigen positiv.) Screening krävs inte för registrering. Känd historia av akut eller kronisk pankreatit (historik av akut pankreatit utan återkommande händelser under de föregående 24 månaderna tillåts)
• Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption)
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer
• För patienter som får abemaciclib: Patienten har allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller behov av syrgasbehandling , gravt nedsatt njurfunktion [t.ex. uppskattat kreatininclearance < 30 ml/min], historia av större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré)
• Större operation =< 6 veckor före start av studieläkemedlet eller misslyckande att återhämta sig från biverkningar av ett sådant ingrepp enligt den behandlande utredarens gottfinnande
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien