LY3214996 и цетуксимаб отдельно или в комбинации с абемациклибом для лечения нерезектабельного или метастатического колоректального рака

Критерии включения:

• Предоставление подписанного информированного согласия до выполнения любых процедур проверки
• Гистологически (или цитологически) подтвержденный диагноз аденокарциномы толстой или прямой кишки с клиническим подтверждением нерезектабельного и/или метастатического заболевания, которое поддается измерению в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• Исходные тканевые KRAS, NRAS, EGFR, BRAF и опухоль дикого типа MEK1
• Предшествующее лечение по крайней мере одной схемой системной химиотерапии по поводу мКРР или рецидив/прогрессирование с развитием нерезектабельного или метастатического заболевания в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии по поводу резецированного колоректального рака
• Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень = < 1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической невропатии 2 степени до рандомизации. Между последней дозой химиотерапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
• Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 14 дней.
• Левосторонняя первичная опухоль
• Предшествующее лечение и прогрессирование анти-EGFR-терапии (цетуксимаб или панитумумаб)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл с трансфузиями или без них
• Тромбоциты (PLT) >= 100 x 10^9/л без трансфузий
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)

• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН и < 2 мг/дл

  • Примечание. Пациенты с уровнем общего билирубина > 1,5 x ULN будут допущены, если их уровень непрямого билирубина = < 1,5 x ULN.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (определяемый по методу Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин при скрининге
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс (предпочтительно среднее из трех повторных электрокардиограмм [ЭКГ])
• Возможность принимать пероральные препараты

• Женщины-пациенты либо находятся в постменопаузе не менее 1 года, хирургически стерильны не менее 6 недель или должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности от скрининга путем последующего наблюдения, если они имеют детородный потенциал.

  • Примечание. К разрешенным методам контрацепции относятся: мужской презерватив со спермицидом, женский презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, цервикальная губка или цервикальный колпачок со спермицидом. Они должны быть сообщены пациентам, и их понимание должно быть подтверждено. Для всех женщин результат теста на беременность должен быть отрицательным в течение 24 часов после начала лечения в исследовании и в течение 24 часов до каждого цикла. Мужчины должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства ребенка после скрининга в течение 100 дней после окончания терапии.

Критерий исключения:

• В анамнезе аллергическая реакция 3 или 4 степени или непереносимость, связанные с цетуксимабом.
• Правосторонняя или поперечная первичная опухоль ободочной кишки
• Исходные тканевые мутации KRAS, NRAS, EGFR, BRAF и MEK1
• Активная инфекция, требующая одновременного применения антибиотиков
• В настоящее время используются сопутствующие препараты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
• Ранее завершенное или исключенное из этого исследования или любого другого исследования, посвященного изучению ингибитора ERK1/2.

• Любые известные симптоматические метастазы в головной мозг

  • Примечание. Допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, у которых симптомы отсутствуют при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Известные метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение >= 4 недель, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]) не демонстрирует текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при скрининге.
• Известное лептоменингеальное заболевание
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за следующими исключениями: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, внутриэпителиальное новообразование предстательной железы, карцинома in situ шейки матки или другое неинвазивное или индолентное злокачественное новообразование; другие солидные опухоли, получавшие радикальное лечение без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга
  • Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. степень 2 или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости < 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии
  • У пациента в анамнезе любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое повышение систолического артериального давления >= 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 90 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
• У пациента имеется активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C (например, гепатит B). положительный на поверхностный антиген.) Для поступления скрининг не требуется. Известный анамнез острого или хронического панкреатита (допускается анамнез острого панкреатита без рецидивов в предшествующие 24 месяца)
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике)
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.
• Для пациентов, получающих абемациклиб: пациент имеет серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, сильная одышка в покое или требующая кислородной терапии). тяжелая почечная недостаточность [например, расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин], обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, болезнь Крона или язвенный колит в анамнезе, или предшествующее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше)
• Обширное хирургическое вмешательство = < 6 недель до начала приема исследуемого препарата или невозможность восстановления после побочных эффектов такой процедуры по усмотрению лечащего исследователя.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.