LY3214996 e Cetuximabe isoladamente ou em combinação com Abemaciclibe para o tratamento de câncer colorretal irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

• Fornecimento de Consentimento Informado assinado antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado
• Diagnóstico histológico (ou citológico) confirmado de adenocarcinoma de cólon ou reto, com confirmação clínica de doença irressecável e/ou metastática mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• Tumor de tipo selvagem KRAS, NRAS, EGFR, BRAF e MEK1 baseado em tecido basal
• Tratamento prévio com pelo menos um regime de quimioterapia sistêmica para mCRC, ou recorrência/progressão com desenvolvimento de doença irressecável ou metastática dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante para câncer colorretal ressecado
• Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau = < 1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da randomização. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a randomização (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia)
• Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a randomização
• Tumor primário do lado esquerdo
• Tratamento prévio e progressão da terapia anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL com ou sem transfusões
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9/L sem transfusões
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)

• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN e < 2 mg/dL

  • Observação: pacientes com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN serão permitidos se o nível de bilirrubina indireta for =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min na triagem
• Intervalo QT (QTc) corrigido = < 480 ms (de preferência a média de eletrocardiogramas triplicados [ECGs])
• Capaz de tomar medicamentos orais

• Pacientes do sexo feminino estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano, são cirurgicamente estéreis por pelo menos 6 semanas ou devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez desde a triagem até o acompanhamento se houver potencial para engravidar

  • Nota: Os métodos contraceptivos permitidos incluem: preservativo masculino com espermicida, preservativo feminino com espermicida, diafragma com espermicida, esponja cervical ou capuz cervical com espermicida. Estas devem ser comunicadas aos pacientes e sua compreensão confirmada. Para todas as mulheres, o resultado do teste de gravidez deve ser negativo dentro de 24 horas após o início do tratamento no estudo e dentro de 24 horas antes de cada ciclo. Os homens devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a paternidade de uma criança desde a triagem até 100 dias após o final da terapia

Critério de exclusão:

• História de reação alérgica de grau 3 ou 4 ou intolerabilidade atribuída ao cetuximabe
• Tumor primário do cólon direito ou transverso
• Tumor com mutação de KRAS, NRAS, EGFR, BRAF e MEK1 baseado em tecido basal
• Infecção ativa requerendo uso concomitante de antibióticos
• Atualmente usando medicamentos concomitantes que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4
• Previamente concluído ou retirado deste estudo ou de qualquer outro estudo que investigue um inibidor de ERK1/2

• Qualquer metástase cerebral sintomática conhecida

  • Nota: Os pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais conhecidas devem permanecer estáveis ​​por >= 4 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem
• Doença leptomeníngea conhecida
• Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções: câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática (i.e. grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
  • O paciente tem história pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita
• Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 150 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 90 mmHg, apesar da terapia atual
• O paciente tem infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida (por exemplo, hepatite B antígeno de superfície positivo.) A triagem não é necessária para a inscrição. História conhecida de pancreatite aguda ou crônica (história de pancreatite aguda sem eventos recorrentes nos 24 meses anteriores é permitida)
• Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico
• Para pacientes recebendo abemaciclibe: O paciente tem condição(ões) médica(s) preexistente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou necessidade de oxigenoterapia , insuficiência renal grave [p. depuração de creatinina estimada < 30 ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de grau 2 ou superior)
• Cirurgia de grande porte = < 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou falha na recuperação dos efeitos colaterais de tal procedimento, a critério do investigador responsável pelo tratamento
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo para gonadotrofina coriônica humana (hCG)
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo