LY3214996 und Cetuximab allein oder in Kombination mit Abemaciclib zur Behandlung von nicht resezierbarem oder metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung vor der Durchführung von Screening-Verfahren
• Histologisch (oder zytologisch) bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Kolons oder Rektums, mit klinischer Bestätigung einer inoperablen und/oder metastasierten Erkrankung, die gemäß den RECIST 1.1-Kriterien messbar ist
• Gewebebasierter KRAS-, NRAS-, EGFR-, BRAF- und MEK1-Wildtyp-Tumor zu Studienbeginn
• Vorherige Behandlung mit mindestens einer systemischen Chemotherapie bei mCRC oder Rezidiv/Progression mit Entwicklung einer nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie bei reseziertem Darmkrebs
• Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad =< 1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
• Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich
• Linksseitiger Primärtumor
• Vorherige Behandlung mit und Fortschreiten einer Anti-EGFR-Therapie (Cetuximab oder Panitumumab)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl mit oder ohne Transfusionen
• Blutplättchen (PLT) >= 100 x 10^9/L ohne Transfusionen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN und < 2 mg/dL

  • Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel < 1,5 x ULN ist
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min beim Screening
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall = < 480 ms (vorzugsweise der Mittelwert aus Dreifach-Elektrokardiogrammen [EKGs])
• Kann orale Medikamente einnehmen

• Weibliche Patientinnen sind entweder seit mindestens 1 Jahr postmenopausal, sind seit mindestens 6 Wochen chirurgisch steril oder müssen sich bereit erklären, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft durch das Screening durch Nachuntersuchungen zu vermeiden, wenn sie gebärfähig sind

  • Hinweis: Zulässige Verhütungsmethoden sind: Kondom für Männer mit Spermizid, Kondom für die Frau mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Zervixschwamm oder Portiokappe mit Spermizid. Diese sollten den Patienten mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden. Bei allen Frauen muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung in der Studie und innerhalb von 24 Stunden vor jedem Zyklus negativ sein. Männer müssen zustimmen, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung eines Kindes aus dem Screening bis 100 Tage nach dem Ende der Therapie zu vermeiden

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion oder Unverträglichkeit Grad 3 oder 4, die Cetuximab zugeschrieben wird
• Rechtsseitiger oder transversaler Kolon-Primärtumor
• Ausgangsgewebe-basierter KRAS-, NRAS-, EGFR-, BRAF- und MEK1-mutierter Tumor
• Aktive Infektion, die eine gleichzeitige Anwendung von Antibiotika erfordert
• Verwenden Sie derzeit Begleitmedikationen, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind
• Zuvor abgeschlossen oder aus dieser Studie oder einer anderen Studie, die einen ERK1 / 2-Inhibitor untersucht, zurückgezogen

• Alle bekannten symptomatischen Hirnmetastasen

  • Hinweis: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und ohne Kortikosteroid- und Antiepileptikatherapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Bekannte Hirnmetastasen müssen >= 4 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt
• Bekannte leptomeningeale Erkrankung
• Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen: angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität; andere solide Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt kurativ ohne Anzeichen eines Rezidivs behandelt wurden

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor dem Screening
  • Symptomatische chronische Herzinsuffizienz (d.h. Grad 2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
  • Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einem der folgenden Zustände: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks >= 150 mmHg oder diastolischen Blutdrucks >= 90 mmHg, trotz aktueller Therapie
• Der Patient hat eine aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z Oberflächenantigen positiv.) Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich. Bekannte akute oder chronische Pankreatitis in der Vorgeschichte (eine akute Pankreatitis in der Vorgeschichte ohne wiederkehrende Ereignisse in den letzten 24 Monaten ist zulässig)
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Krankheit, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption)
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Für Patienten, die Abemaciclib erhalten: Der Patient hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand oder Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie). , schwere Nierenfunktionsstörung [z. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsgrad 2 oder höher führte)
• Größerer chirurgischer Eingriff = < 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder Ausbleiben der Erholung von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen