LY3214996 i cetuksymab samodzielnie lub w połączeniu z abemacyklibem w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej Świadomej Zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych
• Potwierdzone histologicznie (lub cytologicznie) rozpoznanie gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy z klinicznym potwierdzeniem choroby nieoperacyjnej i/lub przerzutowej, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Wyjściowy nowotwór typu dzikiego KRAS, NRAS, EGFR, BRAF i MEK1 oparty na tkankach
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym schematem chemioterapii ogólnoustrojowej w przypadku mCRC lub nawrót/progresja z rozwojem nieresekcyjnej lub przerzutowej choroby w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii uzupełniającej w przypadku usuniętego raka jelita grubego
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień wg Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] =< 1) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2 przed randomizacją. Wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a randomizacją (pod warunkiem, że pacjent nie otrzymał radioterapii)
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a randomizacją wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni
• Guz pierwotny lewostronny
• Wcześniejsze leczenie i progresja terapii anty-EGFR (cetuksymab lub panitumumab)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl z lub bez transfuzji
• Płytki krwi (PLT) >= 100 x 10^9/L bez transfuzji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN)

• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN i < 2 mg/dl

  • Uwaga: Pacjenci, u których poziom bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN zostaną dopuszczeni do zabiegu, jeśli ich poziom bilirubiny pośredniej wynosi =< 1,5 x ULN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min podczas badania przesiewowego
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms (najlepiej średnia z trzech powtórzeń elektrokardiogramów [EKG])
• Możliwość przyjmowania leków doustnych

• Pacjentki są po menopauzie od co najmniej 1 roku, są chirurgicznie bezpłodne przez co najmniej 6 tygodni lub muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży od badań przesiewowych do obserwacji, jeśli są w wieku rozrodczym

  • Uwaga: Dozwolone metody antykoncepcji to: prezerwatywa dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywa dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, gąbka naszyjkowa lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym. Należy je przekazać pacjentom i potwierdzić ich zrozumienie. W przypadku wszystkich kobiet wynik testu ciążowego musi być ujemny w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia w ramach badania i w ciągu 24 godzin przed każdym cyklem. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć spłodzenia dziecka od badań przesiewowych przez 100 dni po zakończeniu terapii

Kryteria wyłączenia:

• Historia reakcji alergicznej stopnia 3 lub 4 lub nietolerancji przypisywanych cetuksymabowi
• Pierwotny guz okrężnicy prawostronnej lub poprzecznej
• Wyjściowy tkankowy guz z mutacją KRAS, NRAS, EGFR, BRAF i MEK1
• Aktywna infekcja wymagająca jednoczesnego stosowania antybiotyków
• Obecnie stosuje jednocześnie leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4
• Wcześniej ukończone lub wycofane z tego badania lub jakiegokolwiek innego badania dotyczącego inhibitora ERK1/2

• Wszelkie znane objawowe przerzuty do mózgu

  • Uwaga: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Znane przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez >= 4 tygodnie, a obrazowanie (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych
• Znana choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór prostaty, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub łagodny nowotwór złośliwy; inne guzy lite leczone leczone bez oznak nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu i/lub przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
  • Pacjent ma w wywiadzie którykolwiek z następujących stanów: omdlenie o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 150 mmHg lub rozkurczowego >= 90 mm Hg, pomimo aktualnego leczenia
• u pacjenta występuje aktywne ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne (wymagające dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), zakażenie grzybicze lub wykrywalne zakażenie wirusowe (takie jak znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub aktywne zapalenie wątroby typu B lub C (na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B) antygen powierzchniowy dodatni). Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji. Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki (dozwolona historia ostrego zapalenia trzustki bez nawrotów w ciągu ostatnich 24 miesięcy)
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym)
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego
• Dla pacjentów otrzymujących abemacyklib: Pacjent cierpi na poważne i (lub) niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii) ciężkie zaburzenia czynności nerek [np. szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący biegunką stopnia 2. lub wyższego na początku badania)
• Poważna operacja =< 6 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub brak ustąpienia skutków ubocznych takiej procedury według uznania prowadzącego badacza
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania