LY3214996 és cetuximab önmagában vagy abemaciklibbal kombinálva nem reszekálható vagy áttétes vastag- és végbélrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A szűrési eljárások elvégzése előtt aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadása
• A vastag- vagy végbél adenokarcinóma szövettanilag (vagy citológiailag) igazolt diagnózisa, a nem reszekálható és/vagy metasztatikus betegség klinikai megerősítésével, amely a RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető
• Kiindulási szövetalapú KRAS, NRAS, EGFR, BRAF és MEK1 vad típusú daganat
• Előzetes kezelés legalább egy szisztémás kemoterápiás sémával az mCRC-re, vagy a reszekált vastag- és végbélrák adjuváns kemoterápiáját követő 6 hónapon belül nem reszekálható vagy metasztatikus betegség kiújulása/progressziója
• A kemoterápiában részesült betegeknek a véletlen besorolás előtt fel kell gyógyulniuk (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] fokozat =< 1) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropathiát. Legalább 21 napos kimosódási időszak szükséges az utolsó kemoterápiás adag és a randomizálás között (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárterápiát)
• A sugárkezelésben részesült betegeknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A sugárterápia befejezése és a randomizálás között legalább 14 napos kimosódási periódus szükséges
• Bal oldali primer daganat
• EGFR-ellenes kezelés (cetuximab vagy panitumumab) korábbi kezelés és a kezelés előrehaladása
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl transzfúzióval vagy anélkül
• Vérlemezkék (PLT) >= 100 x 10^9/l transzfúzió nélkül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának 2,5-szerese (ULN)

• Összes bilirubin =< 1,5 x ULN és < 2 mg/dl

  • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN, akkor engedélyezve vannak, ha közvetett bilirubinszintjük =< 1,5 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) >= 50 ml/perc a szűréskor
• Korrigált QT (QTc) intervallum = < 480 ms (lehetőleg háromszori elektrokardiogram [EKG] átlaga)
• Képes orális gyógyszerek szedésére

• A női betegek vagy legalább 1 éve posztmenopauzás állapotban vannak, legalább 6 hétig műtétileg sterilek, vagy bele kell egyeznie a megfelelő óvintézkedésekbe a terhesség elkerülése érdekében a szűréstől a nyomon követésig, ha fogamzóképes korban vannak.

  • Megjegyzés: Az engedélyezett fogamzásgátlási módszerek a következők: férfi óvszer spermiciddel, női óvszer spermiciddel, membrán spermiciddel, méhnyakszivacs vagy méhnyak sapka spermiciddel. Ezeket közölni kell a betegekkel, és meg kell erősíteni megértését. Minden nő esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a vizsgálati kezelés megkezdését követő 24 órán belül, valamint minden ciklust megelőző 24 órán belül. A férfiaknak vállalniuk kell, hogy megfelelő óvintézkedéseket tesznek annak elkerülésére, hogy gyermeket ne szüljenek a szűréstől a terápia befejezését követő 100 napig

Kizárási kritériumok:

• A cetuximabnak tulajdonított 3. vagy 4. fokozatú allergiás reakció vagy intolerancia anamnézisében
• Jobb oldali vagy keresztirányú vastagbél primer daganat
• Kiindulási szövet alapú KRAS, NRAS, EGFR, BRAF és MEK1 mutált daganat
• Aktív fertőzés, amely egyidejű antibiotikumot igényel
• Jelenleg a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket
• Korábban befejezett vagy visszavont ebből a vizsgálatból vagy bármely más, ERK1/2 inhibitort vizsgáló vizsgálatból

• Bármely ismert tüneti agyi áttét

  • Megjegyzés: Kortikoszteroid és epilepszia elleni kezelés hiányában tünetmentesen kezelt vagy nem kezelt betegek engedélyezettek. Az ismert agyi metasztázisoknak több mint 4 hétig stabilnak kell lenniük, és a képalkotás (pl. mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) nem mutat jelenlegi bizonyítékot progresszív agyi metasztázisokra a szűrés során
• Ismert leptomeningealis betegség
• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, a következő kivételekkel: megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes húgyhólyagrák, prosztata intraepiteliális neoplazma, méhnyak in situ carcinoma vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat; egyéb szolid daganatok, amelyeket a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 évig kuratív módon kezeltek a kiújulás bizonyítéka nélkül

• Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

  • Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt
  • Tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség (pl. 2. fokozat vagy magasabb), klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát.
  • A beteg anamnézisében szerepel a következő állapotok bármelyike: cardiovascularis etiológiájú syncope, kóros eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), vagy hirtelen szívmegállás
• Kontrollálatlan hipertónia a szisztolés vérnyomás >= 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >= 90 Hgmm tartós emelkedése a jelenlegi terápia ellenére
• A betegnek aktív szisztémás bakteriális fertőzése van (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immunhiány vírus pozitivitás vagy ismert aktív hepatitis B vagy C (például hepatitis B). felületi antigén pozitív.) A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges. Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ismert anamnézisében (az előző 24 hónapban ismétlődő események nélküli akut pancreatitis kórelőzménye megengedett)
• Károsodott emésztőrendszeri működés vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányás, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással)
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági aggályok vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt
• Abemaciclib-ben részesülő betegek esetében: A betegnek súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely(ek) a vizsgáló megítélése szerint kizárják a vizsgálatban való részvételt (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos nehézlégzés nyugalomban vagy oxigénterápia szükségessége) , súlyos vesekárosodás [pl. becsült kreatinin-clearance < 30 ml/perc], a kórelőzményben a gyomor- vagy vékonybelet érintő jelentős műtéti reszekció, vagy már fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa, vagy egy korábban fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményezett)
• Nagy műtét = < 6 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy az ilyen eljárás mellékhatásaiból való felépülés sikertelensége a kezelő vizsgáló döntése szerint
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik a beteg azon képességét, hogy megértse a beteg információit, beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.