Tutkimus TAS1553:sta potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML) ja muita myeloidisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen.
2. Osallistujan tulee olla vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
3. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa tutkijan arvioimana.
4. Osallistujat, joilla on R/R AML tai muita myelooisia kasvaimia, joiden hyväksytyt hoidot ovat epäonnistuneet tai joille ei ole saatavilla tunnettuja elinikää pidentäviä hoitoja. AML-populaatio sisältää de novo AML:n, toissijaisen AML:n ja AML:ksi muunnetun MDS:n. Muita myelooisia kasvaimia ovat kiihdytetyn vaiheen MPN ja krooninen tai kiihdytetty vaihe MPN-U ja MDS-MPN. MPN:n, MPN-U:n ja MDS-MPN:n räjähdyskriisivaihe katsotaan toissijaiseksi AML:ksi ja sisällytetään AML-kohorttiin.
5. Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.
6. Verihiutaleiden määrä on ≥10 000/μL (transfuusiot tämän tason saavuttamiseksi ovat sallittuja).
7. Heillä on riittävä munuaisten toiminta, kuten 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma osoittaa ≥ 60 ml/min.

8. Riittävä maksan toiminta osoittaa:

   1. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3x normaalin yläraja (ULN)
   2. alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3 × ULN
   3. kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
9. Osallistujien on kyettävä ottamaan sarjaluuydinbiopsiat, perifeerisen veren näytteet ja virtsanäytteet tutkimuksen aikana.
10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (Clinical Trial Facilitation Groupin (CTFG) suositusten mukaan) eivät saa olla raskaana tai imettävät, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, joilla on MPN, MPN-U tai MDS/MPN ja joilla on hypoplastinen luuydin ja jotka eivät myöskään tavallisesti hyötyisi sytoreduktiivisesta hoidosta, kuten hydroksiureasta (HU).

2. Osallistujat, joilla on erittäin proliferatiivinen sairaus, suljetaan pois seuraavasti:

   1. Osa 1/AML: valkosolut (WBC) >20 000/μL ja >50 % blasteja veressä. Toimenpiteet valkosolujen vähentämiseksi, kuten HU-hoito viimeisen 2 viikon aikana ja sytotoksinen kemoterapia viimeisen 4 viikon aikana, eivät saa täyttää tätä kelpoisuuskriteeriä.
   2. Osa 1/muut myelooiset kasvaimet: WBC >20 000/μl. Tämän kelpoisuuskriteerin täyttämiseksi voidaan käyttää lyhyttä HU-kurssia, kunhan HU-hoito lopetetaan 96 tunnin kuluttua ja havaittu lääkkeeseen liittyvä toksisuus on korjattava asteeseen ≤1 ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   3. Osa 2/Kohortti 1, AML: WBC>20 000/μL ja >50 % blasteja veressä. Tämän kelpoisuuskriteerin täyttämiseksi voidaan käyttää lyhyttä HU-kurssia, kunhan HU-hoito keskeytetään 96 tunnin kuluttua ja kaikki havaitut lääkkeeseen liittyvät myrkyllisyydet on korjattava luokkaan ≤1 ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   4. Osa 2/Kohortti 2, muut myelooiset kasvaimet: Spesifistä valkosolujen poissulkemiskriteeriä ei ole määritelty. Lyhyttä HU-kuuria voidaan käyttää valkosolujen vähentämiseen, jos tutkija katsoo sen tarpeelliseksi, kunhan HU-hoito keskeytetään 96 tunnin kuluttua ja havaittu lääkkeeseen liittyvä toksisuus on ratkaistu luokkaan ≤1 ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
3. Tunnettu kliinisesti aktiivisen keskushermoston (CNS) leukemia.
4. BCR-ABL-positiivisen leukemian, akuutin promyelosyyttisen leukemian (M3 AML tai APML) tai juveniilin myelomonosyyttisen leukemian (JMML) diagnoosi.
5. Toinen pahanlaatuinen syöpä, joka vaatii aktiivista systeemistä hoitoa, paitsi rinta- tai eturauhassyöpä, joka on stabiili endokriinisen hoidon aikana tai reagoi siihen.
6. Käynnissä oleva ≥3 asteen GVHD (GVHD) tai mikä tahansa aktiivista hoitoa vaativa GVHD (esimerkiksi kalsineuriinin estäjät, ≥5 mg/vrk prednisoni tai muu steroidivastine tai muut immunosuppressiiviset aineet). (Huomautus: Prednisoni on sallittu millä tahansa annoksella muihin käyttöaiheisiin).
7. Pitkälle edennyt ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio; Inaktiivinen hepatiitin kantaja ja osallistujat, joilla ei ole laboratoriotutkimuksia aktiivisesta replikaatiosta, ja osallistujat, jotka käyttävät viruslääkkeitä ja joiden viruskuorma on alle havaitsemisrajan, sallitaan.
8. Tunnettu merkittävä mielisairaus tai muu tila, kuten aktiivinen alkoholin tai muun päihteen väärinkäyttö tai riippuvuus, joka tutkijan näkemyksen mukaan altistaa osallistujan suurelle riskille protokollan noudattamatta jättämisestä.
9. Aktiivinen infektio, joka kestää antibiootteja; tai ei-leukemiaan liittyvä keuhkosairaus, joka vaatii > 2 litraa happea minuutissa, tai mikä tahansa muu tila, joka saattaa osallistujan välittömään kuolemaan.
10. 24 tunnin proteiinin erittyminen virtsaan ≥1g tai virtsan 2+proteinuria.

11. Aiempi sydänsairaus tai riski saada sydänsairaus, minkä todistaa jokin seuraavista tiloista:

    1. Epänormaali vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF; <50 %) kaikukardiogrammissa (ECHO) tai moniporttikuvauksessa (MUGA) seulonnassa.
    2. Congestive sydämen vajaatoiminta, jonka vakavuusluokka on ≥ III New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokituksen mukaan, jotka määritellään potilaiksi, joiden aktiivisuus on selvästi rajoittunut ja jotka tuntevat olonsa mukavaksi levossa, kun taas luokan IV potilailla on sydämen vajaatoiminnan oireita levossa.
    3. Epästabiili sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris tai verenpainetauti, joka määritellään yön yli tapahtuvan sairaalahoidon tarpeen perusteella viimeisen 3 kuukauden (90 päivän) aikana.
    4. Ventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien kammioiden bigeminia, kliinisesti merkittävät brady-rytmihäiriöt, kuten sinus-oireyhtymä, kolmannen asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos, sydämentahdistimen tai defibrillaattorin läsnäolo tai muut kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt.
    5. Seulonta 12-kytkentäinen EKG (EKG) mitattavissa olevalla QTcF-välillä ≥470 ms (käytettävä Friderician kaavaa).
12. Tunnettu yliherkkyys TAS1553:lle tai jollekin sen aineosalle.
13. Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 180 päivän sisällä ensimmäisestä TAS1553-annoksesta tai osallistujat, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa HSCT:n jälkeen seulonnan aikana (kalsineuriinin estäjien tai vastaavien käyttö on lopetettava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) .
14. Hoidettu millä tahansa systeemisellä syöpähoidolla 2 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Kaikki havaitut hoitoon liittyvät toksisuusvaikutukset (lukuun ottamatta hiustenlähtöä) on korjattava asteeseen 1 tai vähemmän.
15. Vaihe 1 Vain osa 1: osallistujat, jotka tarvitsevat voimakkaiden CYP3A4-indusoijien samanaikaista käyttöä.
16. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä.