Исследование TAS1553 у субъектов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и другими миелоидными новообразованиями

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие.
2. Участник должен быть старше 18 лет на момент подписания информированного согласия.
3. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель по оценке исследователя.
4. Участники с R / R AML или другими миелоидными новообразованиями, у которых одобренные методы лечения оказались неэффективными или для которых известные методы лечения, продлевающие жизнь, недоступны. Популяция ОМЛ включает ОМЛ de novo, вторичный ОМЛ и МДС, трансформированный в ОМЛ. Другие миелоидные новообразования включают ускоренную фазу MPN и хроническую или ускоренную фазу MPN-U и MDS-MPN. Фаза бластного кризиса МПН, МПН-У и МДС-МПН считается вторичным ОМЛ и будет включена в когорту ОМЛ.
5. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
6. Количество тромбоцитов ≥10 000/мкл (разрешены переливания для достижения этого уровня).
7. Иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствует 24-часовой клиренс креатинина в моче ≥60 мл/мин.

8. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

   1. аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3× верхняя граница нормы (ВГН)
   2. аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ВГН
   3. общий билирубин ≤1,5×ВГН.
9. Участники должны быть готовы к серийным биопсиям костного мозга, забору периферической крови и мочи во время исследования.
10. Женщины детородного возраста (согласно рекомендациям Группы содействия клиническим испытаниям [CTFG]) не должны быть беременными или кормящими грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге.

Критерий исключения:

1. Участники с МПН, МПН-Н или МДС/МПН с гипопластическим костным мозгом, которым обычно не помогает циторедуктивная терапия, такая как гидроксимочевина (HU).

2. Участники с высокопролиферативным заболеванием исключаются следующим образом:

   1. Часть 1/ОМЛ: лейкоциты (WBC) >20 000/мкл и >50% бластов в крови. Меры по снижению количества лейкоцитов, такие как лечение ГУ в течение последних 2 недель и цитотоксическая химиотерапия в течение последних 4 недель, не могут соответствовать этому критерию приемлемости.
   2. Часть 1/другие миелоидные новообразования: лейкоциты >20 000/мкл. Короткий курс HU может быть использован для соответствия этому критерию приемлемости, при условии, что HU прекращается за 96 часов, а любая обнаруженная токсичность, связанная с лекарственным средством, должна быть разрешена до степени ≤1 до первой дозы исследуемого лечения.
   3. Часть 2/Когорта 1, ОМЛ: лейкоциты >20 000/мкл и >50% бластов в крови. Короткий курс HU может быть использован для соответствия этому критерию приемлемости, если HU прекращается за 96 часов, а любая обнаруженная токсичность, связанная с лекарственным средством, должна быть разрешена до степени ≤1 до первой дозы исследуемого лечения.
   4. Часть 2/Когорта 2, другие миелоидные новообразования: специфический критерий исключения лейкоцитов не определен. Короткий курс HU может быть использован для снижения количества лейкоцитов, если исследователь сочтет это необходимым, при условии, что прием HU прекращается за 96 часов, а любая обнаруженная токсичность, связанная с лекарственным средством, должна быть разрешена до степени ≤1 до первой дозы исследуемого препарата.
3. Известный клинически активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС).
4. Диагностика BCR-ABL-положительного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза (M3 AML или APML) или ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML).
5. Второе злокачественное новообразование, требующее активной системной терапии, за исключением рака молочной железы или предстательной железы, стабильного или отвечающего на эндокринную терапию.
6. Текущая степень ≥3 болезни трансплантата против хозяина (РТПХ) или любая степень РТПХ, требующая активного лечения (например, ингибиторы кальциневрина, ≥5 мг/день преднизона или другого стероидного эквивалента, или другие иммунодепрессанты). (Примечание: разрешен преднизолон в любой дозе по другим показаниям).
7. Прогрессирующая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС); Статус неактивного носителя гепатита и участники с лабораторными доказательствами отсутствия активной репликации и участники, принимающие противовирусные препараты, у которых вирусная нагрузка ниже предела обнаружения, будут разрешены.
8. Известное серьезное психическое заболевание или другое состояние, такое как злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами или зависимость, которые, по мнению исследователя, предрасполагают участника к высокому риску несоблюдения протокола.
9. Активная инфекция, резистентная к антибиотикам; или легочное заболевание, не связанное с лейкемией, требующее более 2 литров кислорода в минуту, или любое другое состояние, которое подвергает участника неминуемому риску смерти.
10. 24-часовая экскреция белка с мочой ≥1 г или анализ мочи на протеинурию 2+.

11. Наличие в анамнезе или риск сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствует любое из следующих состояний:

    1. Аномальная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ; <50%) на эхокардиограмме (ЭХО) или сканировании с множественными стробами (MUGA) при скрининге.
    2. Застойная сердечная недостаточность ≥III класса тяжести по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), определяемая как пациенты с выраженным ограничением активности, которые чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, тогда как у пациентов IV класса имеются симптомы сердечной недостаточности в покое.
    3. Нестабильное заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию или артериальную гипертензию, что определяется необходимостью госпитализации на ночь в течение последних 3 месяцев (90 дней).
    4. Желудочковые аритмии, включая желудочковую бигеминию, клинически значимые брадиаритмии, такие как синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная (АВ) блокада третьей степени, наличие кардиостимулятора или дефибриллятора или другие клинически значимые аритмии.
    5. Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях с измеримым интервалом QTcF ≥470 мс (следует использовать формулу Фридериции).
12. Известная гиперчувствительность к TAS1553 или любому из его компонентов.
13. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 180 дней после первой дозы TAS1553 или участники, получающие иммуносупрессивную терапию после ТГСК во время скрининга (ингибиторы кальциневрина или аналогичные препараты должны быть прекращены за ≥4 недели до начала приема исследуемого препарата) .
14. Лечение любой системной противоопухолевой терапией в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата. Любая связанная с лечением токсичность (за исключением алопеции) должна быть разрешена до 1 степени или ниже.
15. Фаза 1, только часть 1: участники, которым требуется одновременное использование сильных индукторов CYP3A4.
16. Невозможность проглотить пероральное лекарство.