Een studie van TAS1553 bij proefpersonen met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) en andere myeloïde neoplasmata

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.
2. Deelnemer moet 18 jaar of ouder zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Levensverwachting van ten minste 12 weken zoals beoordeeld door de onderzoeker.
4. Deelnemers met R/R AML of andere myeloïde neoplasmata waarbij goedgekeurde therapieën hebben gefaald of voor wie bekende levensverlengende therapieën niet beschikbaar zijn. De AML-populatie omvat de novo AML, secundaire AML en MDS getransformeerd in AML. Andere myeloïde neoplasmata zijn onder meer versnelde fase MPN en chronische of versnelde fase MPN-U en MDS-MPN. Blastcrisisfase van MPN, MPN-U en MDS-MPN worden beschouwd als secundaire AML en zullen worden opgenomen in het AML-cohort.
5. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1.
6. Het aantal bloedplaatjes ≥10.000/μL hebben (transfusies om dit niveau te bereiken zijn toegestaan).
7. Een adequate nierfunctie hebben zoals aangetoond door een 24-uurs urine gemeten creatinineklaring ≥60 ml/min.

8. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

   1. aspartaataminotransferase (AST) ≤3× bovengrens van normaal (ULN)
   2. alanineaminotransferase (ALAT) ≤3×ULN
   3. totaal bilirubine ≤1,5×ULN.
9. Deelnemers moeten vatbaar zijn voor seriële beenmergbiopten, perifere bloedafname en urineafname tijdens het onderzoek.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (volgens aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die MPN, MPN-U of MDS/MPN hebben en hypoplastisch beenmerg vertonen en gewoonlijk ook geen baat zouden hebben bij cytoreductieve therapie zoals hydroxyurea (HU).

2. Deelnemers met een zeer proliferatieve ziekte worden als volgt uitgesloten:

   1. Deel 1/AML: witte bloedcellen (WBC) >20.000/μL en >50% blasten in het bloed. Maatregelen om WBC te verminderen, zoals HU-behandeling in de afgelopen 2 weken en cytotoxische chemotherapie in de afgelopen 4 weken, mogen niet voldoen aan dit geschiktheidscriterium.
   2. Deel 1/andere myeloïde neoplasmata: WBC >20.000/μL. Een korte HU-kuur kan worden gebruikt om aan dit geschiktheidscriterium te voldoen, zolang de HU 96 uur wordt gestaakt en eventuele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit moet zijn opgelost tot Graad ≤1 vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   3. Deel 2/Cohort 1, AML: WBC>20.000/μL en >50% blasten in het bloed. Een korte HU-kuur kan worden gebruikt om aan dit geschiktheidscriterium te voldoen, zolang de HU 96 uur wordt gestaakt, en eventuele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit moet worden opgelost tot Graad ≤1 vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   4. Deel 2/cohort 2, andere myeloïde neoplasmata: specifiek WBC-uitsluitingscriterium niet gedefinieerd. Een korte HU-kuur kan worden gebruikt om WBC te verminderen als dit door de onderzoeker noodzakelijk wordt geacht, zolang de HU 96 uur wordt gestaakt en eventuele geneesmiddelgerelateerde toxiciteit moet worden verminderd tot Graad ≤1 vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Bekende klinisch actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Diagnose van BCR-ABL-positieve leukemie, acute promyelocytische leukemie (M3 AML of APML) of juveniele myelomonocytische leukemie (JMML).
5. Tweede maligniteit die actieve systemische therapie vereist, behalve borst- of prostaatkanker stabiel op of reagerend op endocriene therapie.
6. Lopende graft-versus-hostziekte graad ≥3 (GVHD), of elke graad GVHD die actieve behandeling vereist (bijvoorbeeld calcineurineremmers, ≥5 mg/dag prednison of ander steroïde-equivalent, of andere immunosuppressieve middelen). (Opmerking: prednison in elke dosis voor andere indicaties is toegestaan).
7. Gevorderde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)-infectie; Inactieve dragerschap van hepatitis en deelnemers met laboratoriumbewijs van geen actieve replicatie en deelnemers op antivirale medicatie(s) met een virale lading onder de detectielimiet zijn toegestaan.
8. Bekende significante geestesziekte of andere aandoening zoals actief alcohol- of ander middelenmisbruik of -verslaving die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer vatbaar maakt voor een hoog risico op niet-naleving van het protocol.
9. Actieve infectie resistent tegen antibiotica; of niet-leukemie-geassocieerde longziekte die >2 liter zuurstof per minuut vereist of een andere aandoening waardoor de deelnemer een onmiddellijk risico op overlijden loopt.
10. 24-uurs eiwituitscheiding in de urine ≥1g of urineonderzoek van 2+proteïnurie.

11. Geschiedenis van, of risico op, hartziekte, zoals blijkt uit een van de volgende aandoeningen:

    1. Abnormale linker ventrikel ejectiefractie (LVEF; <50%) op echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan bij screening.
    2. Congestief hartfalen met ernstklasse ≥III volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA), gedefinieerd als patiënten met een duidelijke beperking van activiteit en die zich comfortabel voelen in rust, terwijl klasse IV-patiënten in rust symptomen van hartfalen hebben.
    3. Onstabiele hartziekte, waaronder onstabiele angina pectoris of hypertensie zoals gedefinieerd door de noodzaak van ziekenhuisopname gedurende de laatste 3 maanden (90 dagen).
    4. Ventriculaire aritmieën waaronder ventriculaire bigeminie, klinisch significante brady-aritmieën zoals sick sinus-syndroom, derdegraads atrioventriculair (AV) blok, aanwezigheid van een pacemaker of defibrillator, of andere klinisch significante aritmieën.
    5. Screening 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met meetbaar QTcF-interval van ≥470 msec (Fridericia's formule moet worden gebruikt).
12. Bekende overgevoeligheid voor TAS1553 of een van de componenten ervan.
13. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 180 dagen na de eerste dosis TAS1553, of deelnemers op immunosuppressieve therapie na HSCT op het moment van screening (calcineurineremmers of vergelijkbaar moeten worden stopgezet ≥4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel) .
14. Behandeld met elke systemische antikankertherapie binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Alle optredende behandelingsgerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia) moeten worden opgelost tot graad 1 of lager.
15. Fase 1 Alleen deel 1: deelnemers die gelijktijdig sterke CYP3A4-inductoren nodig hebben.
16. Onvermogen om orale medicatie door te slikken.