A TAS1553 vizsgálata visszaeső vagy refrakter akut mieloid leukémiában (AML) és egyéb mieloid daganatokban szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni.
2. A résztvevőnek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor 18 éves vagy annál idősebbnek kell lennie.
3. A vizsgáló értékelése szerint legalább 12 hét várható élettartam.
4. R/R AML-ben vagy más mieloid neoplazmában szenvedő résztvevők, akiknél a jóváhagyott terápia sikertelen volt, vagy akik számára nem állnak rendelkezésre ismert életmeghosszabbító terápiák. Az AML-populáció magában foglalja a de novo AML-t, a másodlagos AML-t és az AML-be átalakított MDS-t. Egyéb mieloid neoplazmák közé tartozik az akcelerált fázisú MPN, valamint a krónikus vagy akcelerált fázisú MPN-U és MDS-MPN. Az MPN, MPN-U és MDS-MPN robbanásválság-fázisa másodlagos AML-nek minősül, és bekerül az AML-kohorszba.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
6. A vérlemezkeszám ≥10 000/μL legyen (ennek a szintnek az eléréséhez transzfúziók megengedettek).
7. Megfelelő veseműködése van, amit a 24 órás vizeletben mért kreatinin-clearance ≥60 ml/perc igazol.

8. Megfelelő májműködés, amit a következők bizonyítanak:

   1. aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3-szorosa a normál felső határának (ULN)
   2. alanin aminotranszferáz (ALT) ≤3 × ULN
   3. összbilirubin ≤1,5 ​​× ULN.
9. A résztvevőknek alkalmasnak kell lenniük sorozatos csontvelő-biopsziára, perifériás vér- és vizeletmintavételre a vizsgálat során.
10. Fogamzóképes korú nők (a Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) ajánlásai szerint) nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, és a szűréskor negatív terhességi tesztet kell végezniük.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a résztvevők, akiknek MPN-ben, MPN-U-ban vagy MDS/MPN-ben szenvednek, és hipoplasztikus csontvelőt mutatnak, és általában nem részesülnének előnyösen a citoreduktív terápiából, például a hidroxi-karbamidból (HU).

2. Az erősen proliferatív betegségben szenvedő résztvevők kizárásra kerülnek az alábbiak szerint:

   1. 1. rész/AML: fehérvérsejtek (WBC) >20 000/μL és >50% blasztok a vérben. A fehérvérsejt-szám csökkentését célzó intézkedések, mint például a HU-kezelés az elmúlt 2 hétben és a citotoxikus kemoterápia az elmúlt 4 hétben, nem felelhetnek meg ennek a jogosultsági feltételnek.
   2. 1. rész/egyéb mieloid neoplazmák: WBC >20 000/μL. Egy rövid HU-kúra használható e jogosultsági feltétel teljesítéséhez, feltéve, hogy a HU-t 96 órával abbahagyják, és a gyógyszerrel összefüggő bármilyen toxicitást ≤1-es fokozatra kell rendezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
   3. 2. rész/1. kohorsz, AML: WBC>20 000/μL és >50% blast a vérben. Egy rövid HU-kúra használható ennek a jogosultsági feltételnek a teljesítéséhez, feltéve, hogy a HU-t 96 órával abbahagyják, és a gyógyszerrel összefüggő toxicitást ≤1-es fokozatra kell rendezni a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.
   4. 2. rész/2. kohorsz, egyéb mieloid neoplazmák: A fehérvérsejtek specifikus kizárási kritériuma nincs meghatározva. Egy rövid HU-kúra alkalmazható a fehérvérsejtszám csökkentésére, ha a vizsgáló szükségesnek ítéli, mindaddig, amíg a HU-t 96 órával abbahagyják, és minden észlelt gyógyszerrel kapcsolatos toxicitást ≤1-es fokozatra kell rendezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
3. Klinikailag aktív központi idegrendszeri (CNS) leukémia.
4. BCR-ABL-pozitív leukémia, akut promielocitás leukémia (M3 AML vagy APML) vagy juvenilis myelomonocytás leukémia (JMML) diagnózisa.
5. Második rosszindulatú daganat, amely aktív szisztémás terápiát igényel, kivéve az endokrin terápia alatt stabil vagy arra reagáló emlő- vagy prosztatarákot.
6. Folyamatban lévő ≥3 fokozatú graft versus host betegség (GVHD), vagy bármely olyan súlyosságú GVHD, amely aktív kezelést igényel (például kalcineurin inhibitorok, ≥5 mg/nap prednizon vagy más szteroid ekvivalens, vagy egyéb immunszuppresszív szerek). (Megjegyzés: A prednizon bármely dózisban megengedett egyéb indikációk esetén).
7. előrehaladott humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés; Az inaktív hepatitis hordozó státuszú és a laboratóriumilag nem aktív replikációval rendelkező résztvevők, valamint a vírusellenes gyógyszer(ek)et szedő résztvevők, akiknél a vírusterhelés a kimutathatósági határ alatt van, engedélyezettek.
8. Ismert jelentős mentális betegség vagy egyéb állapot, mint például aktív alkohol- vagy egyéb kábítószer-használat vagy függőség, amely a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt a protokoll be nem tartásának magas kockázatára hajlamosítja.
9. antibiotikumokkal szemben rezisztens aktív fertőzés; vagy nem leukémiával összefüggő tüdőbetegség, amely több mint 2 liter/perc oxigént igényel, vagy bármely más olyan állapot, amely a résztvevőt a halál közvetlen kockázatának teszi ki.
10. 24 órás vizelet fehérjekiválasztás ≥1g vagy vizeletvizsgálat 2+proteinuria.

11. A kórelőzményben szereplő szívbetegség vagy annak kockázata, amit az alábbi állapotok bármelyike ​​bizonyít:

    1. Rendellenes bal kamrai ejekciós frakció (LVEF; <50%) az echokardiogramon (ECHO) vagy a többszörös kapuzású felvételen (MUGA) a szűréskor.
    2. A New York Heart Association (NYHA) funkcionális besorolása szerint a ≥III súlyosságú pangásos szívelégtelenség olyan betegekként definiálható, akiknek a tevékenysége jelentősen korlátozott, és akik kényelmesen érzik magukat nyugalomban, míg a IV. osztályú betegeknél nyugalmi szívelégtelenség tünetei vannak.
    3. Instabil szívbetegség, beleértve az instabil anginát vagy a magas vérnyomást, amelyet az elmúlt 3 hónapban (90 nap) belüli éjszakai kórházi felvételi igény határoz meg.
    4. Kamrai aritmiák, beleértve a kamrai bigeminiát, klinikailag jelentős brady aritmiák, mint például sinus beteg szindróma, harmadik fokú atrioventricularis (AV) blokk, szívritmus-szabályozó vagy defibrillátor jelenléte, vagy egyéb klinikailag jelentős aritmiák.
    5. 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) szűrése ≥470 msec mérhető QTcF-intervallumtal (Fridericia képletét kell használni).
12. Ismert túlérzékenység a TAS1553-mal vagy bármely összetevőjével szemben.
13. Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) a TAS1553 első adagját követő 180 napon belül, vagy a HSCT után immunszuppresszív kezelésben részesülő résztvevők a szűrés időpontjában (a kalcineurin-inhibitorok vagy hasonlók adását ≥4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt le kell állítani) .
14. Bármilyen szisztémás rákellenes terápiával kezelték a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül. A kezeléssel összefüggő bármilyen toxicitást (az alopecia kivételével) 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell rendezni.
15. 1. fázis, csak 1. rész: olyan résztvevők, akiknek erős CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása szükséges.
16. Az orális gyógyszer lenyelésének képtelensége.