En studie av TAS1553 hos personer med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi (AML) och andra myeloida neoplasmer

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke.
2. Deltagaren måste vara 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
3. Förväntad livslängd på minst 12 veckor enligt bedömning av utredaren.
4. Deltagare med R/R AML eller andra myeloida neoplasmer där godkända terapier har misslyckats eller för vilka kända livsförlängande terapier inte är tillgängliga. AML-populationen inkluderar de novo AML, sekundär AML och MDS transformerad till AML. Andra myeloida neoplasmer inkluderar accelererad fas MPN, och kronisk eller accelererad fas MPN-U och MDS-MPN. Blast krisfas för MPN, MPN-U och MDS-MPN anses vara sekundär AML och kommer att inkluderas i AML-kohorten.
5. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
6. Ha trombocytantal ≥10 000/μL (transfusioner för att uppnå denna nivå är tillåtna).
7. Ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av en 24-timmars urinuppmätt kreatininclearance ≥60 ml/min.

8. Adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

   1. aspartataminotransferas (AST) ≤3× övre normalgräns (ULN)
   2. alaninaminotransferas (ALT) ≤3×ULN
   3. totalt bilirubin ≤1,5×ULN.
9. Deltagarna måste vara mottagliga för seriella benmärgsbiopsier, perifert blodprov och urinprov under studien.
10. Kvinnor i fertil ålder (enligt rekommendationer från Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) får inte vara gravida eller amma och måste ha ett negativt graviditetstest vid screening.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare som har MPN, MPN-U eller MDS/MPN och uppvisar hypoplastisk benmärg och som vanligtvis inte skulle ha nytta av cytoreduktiv terapi såsom hydroxiurea (HU).

2. Deltagare med mycket proliferativ sjukdom utesluts enligt följande:

   1. Del 1/AML: vita blodkroppar (WBC) >20 000/μL och >50 % blaster i blod. Åtgärder för att minska WBC, såsom HU-behandling inom de senaste 2 veckorna och cytotoxisk kemoterapi inom de senaste 4 veckorna, tillåts inte uppfylla detta behörighetskriterium.
   2. Del 1/andra myeloida neoplasmer: WBC >20 000/μL. En kort kurs av HU kan användas för att uppfylla detta behörighetskriterium, så länge som HU avbryts 96 timmar och eventuell läkemedelsrelaterad toxicitet måste lösas till Grad ≤1 före den första dosen av studiebehandlingen.
   3. Del 2/Kohort 1, AML: WBC>20 000/μL och >50 % blaster i blod. En kort kurs av HU kan användas för att uppfylla detta behörighetskriterium, så länge som HU avbryts 96 timmar, och eventuell läkemedelsrelaterad toxicitet måste lösas till Grad ≤1 före den första dosen av studiebehandlingen.
   4. Del 2/Kohort 2, andra myeloida neoplasmer: Specifikt uteslutningskriterium för WBC ej definierat. En kort kur med HU kan användas för att minska WBC om utredaren bedömer det som nödvändigt, så länge som HU avbryts 96 timmar och eventuell läkemedelsrelaterad toxicitet måste lösas till Grad ≤1 före den första dosen av studiebehandlingen.
3. Känd kliniskt aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS).
4. Diagnos av BCR-ABL-positiv leukemi, akut promyelocytisk leukemi (M3 AML eller APML) eller juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML).
5. Andra malignitet som kräver aktiv systemisk terapi, förutom bröst- eller prostatacancer stabil på eller svarar på endokrin terapi.
6. Pågående grad ≥3 Graft Versus Host Disease (GVHD), eller någon grad av GVHD som kräver aktiv behandling (till exempel kalcineurinhämmare, ≥5 mg/dag prednison eller annan steroidekvivalent, eller andra immunsuppressiva medel). (Obs: Prednison i alla doser för andra indikationer är tillåtet).
7. Avancerad infektion med humant immunbristvirus (HIV), aktivt hepatit B-virus (HBV) eller infektion med hepatit C-virus (HCV); Inaktiv hepatitbärarstatus och deltagare med laboratoriebevis för ingen aktiv replikation och deltagare på antivirala läkemedel som har en virusmängd under detektionsgränsen kommer att tillåtas.
8. Känd betydande psykisk sjukdom eller annat tillstånd såsom aktiv alkohol eller annat missbruk eller beroende som enligt utredarens uppfattning gör att deltagaren riskerar att inte följa protokollet.
9. Aktiv infektion resistent mot antibiotika; eller icke-leukemiassocierad lungsjukdom som kräver >2 liter syre per minut eller något annat tillstånd som utsätter deltagaren för en överhängande risk att dö.
10. 24-timmars urinproteinutsöndring ≥1g eller urinanalys av 2+proteinuri.

11. Historik av, eller i riskzonen för, hjärtsjukdom, vilket framgår av något av följande tillstånd:

    1. Onormal vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF; <50%) på ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition (MUGA) skanning vid screening.
    2. Kongestiv hjärtsvikt av klass ≥III svårighetsgrad enligt New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering definierad som patienter med markant aktivitetsbegränsning och som är bekväma i vila, medan klass IV-patienter har symtom på hjärtsvikt i vila.
    3. Instabil hjärtsjukdom inklusive instabil angina eller högt blodtryck som definieras av behovet av sjukhusinläggning över natten under de senaste 3 månaderna (90 dagar).
    4. Ventrikulära arytmier inklusive ventrikulär bigeminy, kliniskt signifikanta bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, tredje gradens atrioventrikulärt (AV) block, närvaro av pacemaker eller defibrillator eller andra kliniskt signifikanta arytmier.
    5. Screening av 12-avledningselektrokardiogram (EKG) med ett mätbart QTcF-intervall på ≥470 msek (Fridericias formel ska användas).
12. Känd överkänslighet mot TAS1553 eller någon av dess komponenter.
13. Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 180 dagar efter den första dosen av TAS1553, eller deltagare på immunsuppressiv terapi efter HSCT vid tidpunkten för screening (kalcineurinhämmare eller liknande måste avbrytas ≥4 veckor före tidpunkten för studieläkemedlets start) .
14. Behandlas med någon systemisk anticancerterapi inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen. Eventuella behandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci) måste lösas till grad 1 eller lägre.
15. Endast Fas 1 Del 1: deltagare som kräver samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare.
16. Oförmåga att svälja oral medicin.