Uno studio su TAS1553 in soggetti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria (AML) e altre neoplasie mieloidi

Criterio di inclusione:

1. In grado di dare il consenso informato firmato.
2. Il partecipante deve avere almeno 18 anni di età, al momento della firma del consenso informato.
3. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane come valutato dallo sperimentatore.
4. - Partecipanti con AML R / R o altre neoplasie mieloidi in cui le terapie approvate hanno fallito o per i quali non sono disponibili terapie note per il prolungamento della vita. La popolazione AML include AML de novo, AML secondaria e MDS trasformata in AML. Altre neoplasie mieloidi includono MPN-U in fase accelerata e MPN-U e MDS-MPN in fase cronica o accelerata. La fase di crisi blastica di MPN, MPN-U e MDS-MPN è considerata AML secondaria e sarà inclusa nella coorte AML.
5. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
6. Avere una conta piastrinica ≥10.000/μL (sono consentite le trasfusioni per raggiungere questo livello).
7. Avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da una clearance della creatinina misurata nelle urine delle 24 ore ≥60 ml/min.

8. Adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

   1. aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × limite superiore della norma (ULN)
   2. alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN
   3. bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN.
9. I partecipanti devono essere disponibili a biopsie seriali del midollo osseo, prelievo di sangue periferico e campionamento delle urine durante lo studio.
10. Le donne in età fertile (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) non devono essere in gravidanza o in allattamento e devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.

Criteri di esclusione:

1. - Partecipanti che hanno MPN, MPN-U o MDS/MPN e mostrano midollo osseo ipoplasico e che normalmente non trarrebbero beneficio dalla terapia citoriduttiva come l'idrossiurea (HU).

2. I partecipanti con malattia altamente proliferativa sono esclusi come segue:

   1. Parte 1/AML: globuli bianchi (WBC) >20.000/μL e >50% di blasti nel sangue. Le misure per ridurre i globuli bianchi, come il trattamento con HU nelle ultime 2 settimane e la chemioterapia citotossica nelle ultime 4 settimane non possono soddisfare questo criterio di ammissibilità.
   2. Parte 1/altre neoplasie mieloidi: WBC >20.000/μL. Un breve ciclo di HU può essere utilizzato per soddisfare questo criterio di ammissibilità, a condizione che HU venga interrotto per 96 ore e qualsiasi tossicità correlata al farmaco riscontrata debba essere risolta a Grado ≤1 prima della prima dose del trattamento in studio.
   3. Parte 2/Coorte 1, AML: WBC>20.000/μL e >50% di blasti nel sangue. Un breve ciclo di HU può essere utilizzato per soddisfare questo criterio di ammissibilità, a condizione che HU venga interrotto per 96 ore e qualsiasi tossicità correlata al farmaco riscontrata debba essere risolta al Grado ≤1 prima della prima dose del trattamento in studio.
   4. Parte 2/Coorte 2, altre neoplasie mieloidi: criterio di esclusione specifico dei globuli bianchi non definito. Un breve ciclo di HU può essere utilizzato per ridurre i globuli bianchi se ritenuto necessario dallo sperimentatore, a condizione che HU venga interrotto per 96 ore e qualsiasi tossicità correlata al farmaco riscontrata debba essere risolta al grado ≤1 prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attiva nota.
4. Diagnosi di leucemia BCR-ABL-positiva, leucemia promielocitica acuta (M3 AML o APML) o leucemia mielomonocitica giovanile (JMML).
5. Secondo tumore maligno che richiede una terapia sistemica attiva, ad eccezione del cancro al seno o alla prostata stabile o che risponde alla terapia endocrina.
6. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) di grado ≥3 in corso o GVHD di qualsiasi grado che richieda un trattamento attivo (ad esempio, inibitori della calcineurina, prednisone ≥5 mg/die o altri steroidi equivalenti o altri agenti immunosoppressori). (Nota: è consentito il prednisone a qualsiasi dose per altre indicazioni).
7. Infezione avanzata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV); Saranno consentiti lo stato di portatore di epatite inattivo e i partecipanti con evidenza di laboratorio di nessuna replicazione attiva e i partecipanti che assumono farmaci antivirali che hanno una carica virale inferiore al limite di rilevamento.
8. Malattia mentale significativa nota o altra condizione come alcol attivo o abuso di altre sostanze o dipendenza che, a parere dello sperimentatore, predispone il partecipante ad un alto rischio di non conformità con il protocollo.
9. Infezione attiva resistente agli antibiotici; o malattia polmonare non associata alla leucemia che richieda> 2 litri al minuto di ossigeno o qualsiasi altra condizione che metta il partecipante a un rischio imminente di morte.
10. escrezione urinaria di proteine ​​nelle 24 ore ≥1g o analisi delle urine di 2+proteinuria.

11. Storia di, o a rischio di, malattia cardiaca, come evidenziato da una qualsiasi delle seguenti condizioni:

    1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale (LVEF; <50%) all'ecocardiogramma (ECHO) o alla scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) allo Screening.
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di gravità di Classe ≥III secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) definita come pazienti con marcata limitazione dell'attività e che si sentono a proprio agio a riposo, mentre i pazienti di Classe IV presentano sintomi di insufficienza cardiaca a riposo.
    3. Malattia cardiaca instabile inclusa angina instabile o ipertensione come definita dalla necessità di ricovero ospedaliero durante la notte negli ultimi 3 mesi (90 giorni).
    4. Aritmie ventricolari tra cui bigeminismo ventricolare, bradiaritmie clinicamente significative come sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado, presenza di pacemaker cardiaco o defibrillatore o altre aritmie clinicamente significative.
    5. Screening dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con intervallo QTcF misurabile ≥470 msec (deve essere utilizzata la formula di Fridericia).
12. Ipersensibilità nota a TAS1553 oa uno qualsiasi dei suoi componenti.
13. Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 180 giorni dalla prima dose di TAS1553, o partecipanti in terapia immunosoppressiva post HSCT al momento dello screening (gli inibitori della calcineurina o simili devono essere interrotti ≥4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio) .
14. - Trattati con qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. Qualsiasi tossicità correlata al trattamento riscontrata (eccetto l'alopecia) deve essere risolta al grado 1 o inferiore.
15. Fase 1 Solo parte 1: partecipanti che richiedono l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4.
16. Incapacità di deglutire farmaci per via orale.