Um estudo de TAS1553 em indivíduos com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária (AML) e outras neoplasias mielóides

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado.
2. O participante deve ter 18 anos de idade ou mais, no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas conforme avaliado pelo investigador.
4. Participantes com LMA R/R ou outras neoplasias mielóides em que as terapias aprovadas falharam ou para as quais não estão disponíveis terapias conhecidas de prolongamento da vida. A população AML inclui AML de novo, AML secundária e MDS transformada em AML. Outras neoplasias mieloides incluem MPN de fase acelerada e MPN-U e MDS-MPN de fase crônica ou acelerada. A fase de crise explosiva de MPN, MPN-U e MDS-MPN são consideradas AML secundária e serão incluídas na coorte de AML.
5. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
6. Ter contagem de plaquetas ≥10.000/μL (transfusões para atingir esse nível são permitidas).
7. Ter função renal adequada, conforme demonstrado por uma depuração de creatinina medida na urina de 24 horas ≥60 mL/min.

8. Função hepática adequada evidenciada por:

   1. aspartato aminotransferase (AST) ≤3× limite superior do normal (LSN)
   2. alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN
   3. bilirrubina total ≤1,5×LSN.
9. Os participantes devem ser passíveis de biópsias seriadas de medula óssea, amostragem de sangue periférico e amostragem de urina durante o estudo.
10. As mulheres com potencial para engravidar (de acordo com as recomendações do Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) não devem estar grávidas ou amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.

Critério de exclusão:

1. Os participantes que têm MPN, MPN-U ou MDS/MPN e apresentam medula óssea hipoplásica e também não se beneficiariam normalmente da terapia citorredutora, como a hidroxiureia (HU).

2. Os participantes com doença altamente proliferativa são excluídos da seguinte forma:

   1. Parte 1/AML: glóbulos brancos (WBC) >20.000/μL e >50% de blastos no sangue. Medidas para reduzir WBC, como tratamento com HU nas últimas 2 semanas e quimioterapia citotóxica nas últimas 4 semanas, não podem atender a este critério de elegibilidade.
   2. Parte 1/outras neoplasias mieloides: WBC >20.000/μL. Um curto período de HU pode ser usado para atender a este critério de elegibilidade, desde que a HU seja descontinuada 96 horas e qualquer toxicidade relacionada ao medicamento encontrada deve ser resolvida para Grau ≤1 antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   3. Parte 2/Coorte 1, AML: WBC>20.000/μL e >50% de blastos no sangue. Um curto período de HU pode ser usado para atender a este critério de elegibilidade, desde que a HU seja descontinuada 96 horas e qualquer toxicidade relacionada ao medicamento encontrada deve ser resolvida para Grau ≤1 antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   4. Parte 2/Coorte 2, outras neoplasias mieloides: Critério de exclusão de WBC específico não definido. Um curto período de HU pode ser usado para reduzir WBC se considerado necessário pelo investigador, desde que a HU seja descontinuada 96 horas e qualquer toxicidade relacionada ao medicamento encontrada deve ser resolvida para Grau ≤1 antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Conhecida leucemia do sistema nervoso central (SNC) clinicamente ativa.
4. Diagnóstico de leucemia BCR-ABL positiva, leucemia promielocítica aguda (M3 AML ou APML) ou leucemia mielomonocítica juvenil (JMML).
5. Segunda malignidade que requer terapia sistêmica ativa, exceto câncer de mama ou próstata estável ou respondendo à terapia endócrina.
6. Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GVHD) de Grau ≥3 em andamento ou qualquer GVHD de grau que exija tratamento ativo (por exemplo, inibidores de calcineurina, prednisona ≥5mg/dia ou outro esteroide equivalente ou outros agentes imunossupressores). (Nota: Prednisona em qualquer dose para outras indicações é permitida).
7. Infecção avançada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV); Serão permitidos o status de portador inativo de hepatite e participantes com evidência laboratorial de não replicação ativa e participantes em uso de medicamento(s) antiviral(is) que tenham carga viral abaixo do limite de detecção.
8. Doença mental significativa conhecida ou outra condição, como álcool ativo ou abuso ou dependência de outras substâncias que, na opinião do investigador, predispõe o participante a alto risco de não conformidade com o protocolo.
9. Infecção ativa resistente a antibióticos; ou doença pulmonar não associada à leucemia que exija > 2 litros por minuto de oxigênio ou qualquer outra condição que coloque o participante em risco iminente de morte.
10. Excreção de proteína urinária de 24 horas ≥1g ou urinálise de 2+proteinúria.

11. Histórico ou risco de doença cardíaca, evidenciado por qualquer uma das seguintes condições:

    1. Fração de ejeção ventricular esquerda anormal (LVEF; <50%) no ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) na triagem.
    2. Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade Classe ≥III de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) definida como pacientes com limitação acentuada de atividade e que se sentem confortáveis ​​em repouso, enquanto os pacientes de Classe IV apresentam sintomas de insuficiência cardíaca em repouso.
    3. Doença cardíaca instável, incluindo angina instável ou hipertensão, definida pela necessidade de internação hospitalar durante a noite nos últimos 3 meses (90 dias).
    4. Arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular, bradiarritmias clinicamente significativas, como síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau, presença de marca-passo ou desfibrilador cardíaco ou outras arritmias clinicamente significativas.
    5. Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações de triagem com intervalo QTcF mensurável de ≥470 ms (a fórmula de Fridericia deve ser usada).
12. Hipersensibilidade conhecida ao TAS1553 ou a qualquer um de seus componentes.
13. Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 180 dias após a primeira dose de TAS1553, ou participantes em terapia imunossupressora após HSCT no momento da triagem (inibidores de calcineurina ou similares devem ser descontinuados ≥4 semanas antes do início do medicamento do estudo) .
14. Tratados com qualquer terapia anticancerígena sistêmica dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo. Quaisquer toxicidades relacionadas ao tratamento encontradas (exceto alopecia) devem ser resolvidas para Grau 1 ou inferior.
15. Fase 1 Parte 1 apenas: participantes que requerem uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4.
16. Incapacidade de engolir medicação oral.